自體移植方式選擇在慢性腎臟病患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進后甲狀旁腺全切術中應用Meta分析

許彬彬 徐 群 段建春 傅 宇 周林秋

江蘇大學附屬金壇醫(yī)院普外科，江蘇省常州市 213200

我國目前有超200萬腎透析需求患者，伴隨著“人工腎”血液透析技術進步SHPT患病率顯著提升，可出現(xiàn)包括軟組織及血管鈣化、左室肥厚，腎性貧血、免疫功能障礙、炎癥、消瘦、肌肉萎縮、尿酸積累及可破壞骨質鈣磷代謝平衡出現(xiàn)骨折等，導致生活質量嚴重下降，而愈來愈多的研究[1]確信iPTH水平與SHPT密切相關。為此美國K/DOQI及日本JSDT臨床實踐指南通過從iPTH與終點事件相關性數(shù)據(jù)及改善預后角度出發(fā)建議將iPTH水平控制在特定范圍內(nèi)。SHPT目前包括藥物治療及外科手術治療，近年來上市的鈣敏感受體激動劑新藥西那卡塞改善透析患者的預后，提高患者的生存質量，但價格昂貴以及明顯胃腸道反應，且有約1/5患者對內(nèi)科治療效果欠佳以及甲狀旁腺細胞彌漫增生演變成類腫瘤樣結節(jié)增生時出現(xiàn)藥物抵抗。在我國欠發(fā)達地區(qū)手術治療性價相對較高，包括在對iPTH和堿性磷酸酶的控制，手術似乎更優(yōu)于西那卡塞等藥物治療[2]?！堵阅I衰竭繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進外科臨床實踐專家共識》[3]推薦對于符合以下任何一項：有并發(fā)癥的、藥物治療無效、持續(xù)性iPTH>800ng/L等，均建議手術治療。手術方式包括甲狀旁腺全切術(tPTX)，甲狀旁腺次全切除術(sPTX)及tPTX+AT術等，目前以tPTX+AT應用略多。術中自體移植方式上常用前臂皮下及肌肉這兩種，且目前尚無這兩種常見自體移植方式的系統(tǒng)評價，故本Meta分析旨在檢索國內(nèi)外關于皮下及肌肉自體移植方式對在CKD患者SHPT后tPTX+AT術中應用的所有研究來進行討論比較，以期為臨床實踐給予參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 自萬方、維普、知網(wǎng)、Pubmed、Cochrane Library及Embase等中英文數(shù)據(jù)庫探尋相關文獻，時間設定為從建庫起至2019年8月止。檢索中用的中文關鍵詞為“甲狀旁腺功能亢進”“繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進”“自體移植”，英文關鍵詞是“hyperparathyoridism”“Autotransplantation”，英文檢索通過關鍵詞結合自由詞方式進行，檢索語言僅限中英文，公開發(fā)表文獻不追溯原始數(shù)據(jù)。

1.2 文獻納入標準和排除標準

1.2.1 納入標準:兩位研究者按照入選原則完成篩選文獻：(1)研究是關于在CKD患者SHPT后tPTX+AT術中采取皮下與肌肉自體移植應用的前瞻、回顧性研究及病例報告等。(2)研究的評價指標包括復發(fā)率，術后短期iPTH水平(術后3個月、6個月及1年)。

1.2.2 文獻排除標準：文獻重復發(fā)表；研究非CKD患者SHPT后采取tPTX+AT皮下及肌肉自體移植方式進行治療；研究的標準不包括復發(fā)率及術后短期iPTH變化水平。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取和文獻質量評估：研究者以文獻摘要作為初篩依據(jù)，剔除不符合納入標準文獻，全文閱讀后進行復篩。如若兩位研究者篩選過程中存在分歧，第三位研究者全文閱讀后定奪?；仡櫺匝芯坎捎眉~卡斯爾—渥太華量表(Newcastle-ottawa scale,NOS)是評價納入文獻質量。NOS從患者的選擇、可比性及結果測量等進行文獻質量評估，文獻質量最高為9星，最低為0星。前瞻性隨機對照研究采用jadad量表評估文獻質量，文獻質量最高為7星，最低為0星。

1.3 統(tǒng)計學方法 REVMAN 5.2軟件通過Q檢驗和I2檢驗進行入選文獻的一致性檢驗，預設Q檢驗中P<0.1為有異質性，I2檢驗中I2>50%為數(shù)據(jù)有異質性。存在異質性則使用隨機效應模型分析；反之，則使用固定效應模型。相對危險度(RR)及其95%置信區(qū)間(CI)用作分類變量的分析統(tǒng)計量，考慮文獻中自體移植復發(fā)率很低，為便于結果解釋，可采用RR進行統(tǒng)計計算；加權均數(shù)差(WMD)及其95%置信區(qū)間(CI)用作連續(xù)性變量的分析統(tǒng)計量。采用stata 14.0 meta-analysis菜單中Eagger-test來完成評價納入文獻的發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻 通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得文獻283篇，因文獻重復剔除后獲得168篇文獻，綜述文體、術式采用非tPTX+AT和無評價標準不符合納入標準剔除后獲得28篇文獻，閱讀全文后因不符合納入標準或無法提取有用數(shù)據(jù)剔除或21篇文獻，因無主要結局指標等剔除后最終7篇文獻被納入本次研究，包含1 234例CKD患者。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻患者基本臨床特征表

2.2 納入文獻的分析列表

2.2.1 tPTX+AT術中皮下及肌肉自體移植在CKD患者SHPT后中應用的術后并發(fā)癥發(fā)生率的Meta分析：共有5篇文獻報道了tPTX+AT術中皮下及肌肉自體移植術后復發(fā)情況，納入文獻無明顯異質性(P=0.15，I2=41%)，使用固定效應模型進行Meta分析，結果示兩者術后復發(fā)率有統(tǒng)計學差異，皮下自體移植方式較肌肉自體移植方式復發(fā)率低(RR=6.76，95%CI=3.72～12.28)，見圖1。納入文獻中Hsu等研究為大樣本，占總例數(shù)約72%，有臨床異質性可能，采用敏感性分析檢測分析，分別逐個剔除單項研究后合并效應量，在剔除Hsu大樣本研究時結果無統(tǒng)計學意義。

2.2.2 甲狀旁腺全切除聯(lián)合前臂皮下及肌肉自體

移植在CKD患者SHPT病人中應用的術后短期iPTH水平的Meta分析：共有4篇文獻報道了tPTX+AT術中皮下及肌肉自體移植術后3個月iPTH情況，納入4篇文獻無明顯異質性(P=0.97，I2=0%)，遂用固定效應模型進行Meta分析，結果示皮下自體移植方式較肌肉自體移植方式術后3個月iPTH水平差異無統(tǒng)計學意義(MD=9.76，95%CI=-13.43～32.96)，見圖2。

共有5篇文獻報道了tPTX+AT術中皮下及肌肉自體移植術后6個月iPTH情況，納入5篇文獻無明顯異質性(P=0.97，I2=0%)，遂用固定效應模型進行Meta分析，結果示皮下自體移植方式較肌肉自體移植方式術后6個月iPTH水平無統(tǒng)計學意義(MD=1.48，95%CI=-8.33～11.30)，見圖3。

共有3篇文獻報道了tPTX+AT術中皮下及肌肉自體移植術后1年iPTH情況，納入3篇文獻無明顯異質性(P=0.17，I2=44%)，遂用固定效應模型進行Meta分析，結果示皮下自體移植方式較肌肉自體移植方式術后1年iPTH水平無統(tǒng)計學意義(MD=5.02，95%CI=-7.45～17.49)，見圖4。

3 討論

tPTX+AT術中移植部位常含非瘺側前臂(肌肉或皮下)、胸鎖乳突肌、腹壁皮下、三角肌、肱二頭肌、斜方肌及下肢肌肉等。為便于查看患者雙上臂iPTH檢測移植物存活狀態(tài)，現(xiàn)以前臂自體移植方式為主，也有學者[11]報道基于避免因造瘺處動靜脈瘺阻塞，無法在非瘺側造瘺考量而移植于腹部皮下。經(jīng)過合并分析，CKD患者SHPT后行tPTX+AT皮下自體移植在術后復發(fā)率方面優(yōu)于肌肉自體移植，合并分析中雖統(tǒng)計學異質性(P=0.15，I2=41%)低，但樣本量區(qū)間跨度大，考慮有臨床異質性可能，決定行敏感性分析。在剔除Hsu等的大樣本研究后兩者間的術后復發(fā)率沒有統(tǒng)計學意義，與之前結果相悖，提示結果受大樣本研究的影響頗大，對結論的可靠性及穩(wěn)健性提出挑戰(zhàn)。納入研究中以回顧性對照研究為主，觀察性研究在相比較RCT研究無法控制混雜因素影響，存在的偏倚多；在檢索中發(fā)現(xiàn)目前關于在CKD患者SHPT后tPTX+AT兩種不同移植方式的國內(nèi)外多中心高質量的RCT研究匱乏，5項研究僅1項RCT，為國內(nèi)單位開展的單中心小樣本研究，施盲表述不清，無分配隱藏方案、失訪及意向性分析情況等的詳細描述，納入文獻總體質量稍低也可能致結論可靠性欠佳，故結果需慎重對待，暫無法說明皮下移植相較于肌肉移植在術后復發(fā)率的優(yōu)勢性。而在術后1年內(nèi)(3個月、6個月及1年)短期iPTH水平基本相當。但皮下移植存在的優(yōu)勢在于：(1)皮下移植將移植物切成約1mm薄片較肌肉內(nèi)移植移植物切成1mm3顆粒狀更簡便；(2)無須分離皮下層及肌肉組織可縮短手術過程；(3)在緊貼真皮層皮下移植血供豐富，可提高甲狀旁腺存活率；(4)前臂肌肉移植降低在術后復發(fā)再手術時由于肌肉運動及瘢痕增生較皮下移植方式取出困難甚至損傷肌肉功能。

本研究試圖合并統(tǒng)計量來系統(tǒng)評價兩種不同移植方式在CKD患者SHPT后tPTX+AT復發(fā)率及iPTH水平的影響，但在基于目前研究證據(jù)下暫無法得出充分可靠的結論。由于CKD全球發(fā)病率逐年遞增，亟須設計方案優(yōu)良及方法學質量高的國內(nèi)外多中心大樣本RCT平衡混雜因素進一步評價。