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    別嘌醇的合成工藝改進(jìn)

    2020-11-26 17:32:54王文智
    商品與質(zhì)量 2020年5期
    關(guān)鍵詞:別嘌醇黃嘌呤甲酰胺

    王文智

    天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

    高尿酸血癥是一種以血液中尿酸水平異常升高為特征的嘌吟類代謝紊亂疾病,患者會(huì)出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉淀、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、尿酸腎病等并發(fā)癥,重者甚至可導(dǎo)致關(guān)節(jié)、腎功能和心血管損傷。目前臨床使用的降尿酸治療藥物主要包括:黃吟氧化酶抑制劑別嘌醇、非布司他、匹伐司他;增加尿酸排泄藥苯嗅馬隆和丙磺舒;尿酸氧化酶拉布立酶、聚乙二醇化重組尿酸酶;尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑雷西納得。盡管別嘌醇在臨床應(yīng)用中存在一些不良反應(yīng),但目前仍然是治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的一線治療藥物。因此本研究對(duì)別嘌醇的合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化研究,以期進(jìn)一步簡化合成步驟,提高收率。

    1 別嘌醇的簡介

    (1)別嘌醇(Allopurinol)又被人們稱之為稱賽洛克(Zyloric)或者別嘌呤醇,它的形態(tài)為固態(tài)粉末,外觀為白色或類白色結(jié)晶性粉末。別嘌醇是抑制尿酸合成的藥物,其主要藥用原理是人體中的次黃嘌呤或者黃嘌呤類化合物在人體的黃嘌呤氧化酶存在下代謝掉形成尿酸并在血液中積聚。而別嘌醇通過降低人體的黃嘌呤氧化酶的活性以抑制尿酸的合成,從面實(shí)現(xiàn)治療痛風(fēng)。隨著國內(nèi)外藥學(xué)對(duì)別嘌醇的研究不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)了別嘌醇在醫(yī)學(xué)上的許多用途,如治療原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥,復(fù)發(fā)性或慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)石、尿酸腎結(jié)石或尿酸腎病、高尿酸血癥腎功能不全等癥狀[1]。

    (2)別嘌醇生產(chǎn)的發(fā)展與近況。別嘌醇是一類主要在臨床上用于治療痛風(fēng)的活性藥物組分。病理學(xué)上解釋痛風(fēng)主要是由于遺傳性或獲得性痰液代謝以及血尿酸持續(xù)增加等引起的疾病。臨床特征包括高尿酸血癥,痛風(fēng)性的急性關(guān)節(jié)炎以及反復(fù)發(fā)作等。如果治療延誤,病情會(huì)延遲,很容易引起各種并發(fā)癥。痛風(fēng)與高蛋白質(zhì)配方密切相關(guān)。根據(jù)美國在 20 世紀(jì) 60 年代的一項(xiàng)研究,大約 5%的成年人患有高尿酸血癥,約 1%的人患有痛風(fēng)。近年來,隨著生活水平的提高和膳食結(jié)構(gòu)的變化,食品中含有鍶的肉類顯著增加。高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病幾率呈增加和年輕化的趨勢(shì),并且已經(jīng)成為今天的社會(huì)一種常見疾病。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì),我國 30 歲以上的人群中,20%以上的人尿酸水平較高,5%~12%的尿酸患者有痛風(fēng)。預(yù)防不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果,患者不僅在痛風(fēng)發(fā)作時(shí)非常痛苦。痛風(fēng)患者一般伴有高血糖、高血壓肥胖、高脂血癥等疾病。這類疾病對(duì)痛風(fēng)患者的健康威脅很大。

    2 儀器與試劑

    化合物熔點(diǎn)經(jīng)BUCHI熔點(diǎn)儀(瑞士)測(cè)定,1HNMR核磁共振氫譜BrukerAV500spectrometer核磁共振儀(TMS為內(nèi)標(biāo),瑞士Bruker公司)測(cè)定。質(zhì)譜AdvionExpressionsCMS(美國Advion公司)。薄層析板(安徽良辰硅源材料有限公司)。嗎啉、氰基乙酰胺、原甲酸三乙酯、甲酰胺(滬試分析純,純度)99.0%,國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);其余試劑均為市售分析純,使用時(shí)根據(jù)需要進(jìn)一步純化[2]。

    3 方法與結(jié)果

    3.1 合成工藝

    (1)5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽的合成。嗎啉52.5g(0.602mol),原甲酸三乙酯85.1g(0.574mol)氰基乙酰胺46.1g,(0.547mol) ,依次加入到1L反應(yīng)器瓶中,升溫至105℃攪拌反應(yīng)9h。降溫至70℃,減壓蒸除液體,加入蒸餾水250mL,升溫使殘余物溶解,攪拌0.5h后于60℃緩慢滴加水合肼33.1g(0.66mol)0.5h滴完,滴加完畢迅速升溫至回流,繼續(xù)反應(yīng)1.5h。冷卻至30℃,緩慢滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)50%硫酸110mL,滴加完畢室溫靜置1.5h,過濾,濾餅依次用少量冷水、乙醇及丙酮洗滌,干燥,得橘黃色固體產(chǎn)物80.06g,收率83.39%,熔點(diǎn)221-224℃(文獻(xiàn)熔點(diǎn)222-225℃)。

    (2)別嘌醇的合成。5-氨基 -吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽36.6g(0.21mol),甲酰胺103.5g(2.30mol)加入到250mL反應(yīng)器瓶中,升溫至140℃,攪拌反應(yīng)7.5h。過濾,濾餅依次用少量甲酰胺、冷水及丙酮洗滌。固體用質(zhì)量分?jǐn)?shù)2%NaOH溶液溶解,加適量活性炭于室溫下攪拌脫色0.5h,過濾,濾液用濃鹽酸調(diào)pH=5,靜置0.5h,過濾,干燥,得到類白色固體22.84g,收率80.30%,熔點(diǎn)>300℃。

    3.2 影響因素試驗(yàn)

    5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比影響因素試驗(yàn)中的5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比分別為1∶9、1∶10、1∶11、1∶12,按照“3.1.2”的合成步驟進(jìn)行反應(yīng),產(chǎn)率分別為70.48%、71.95%、73.02%、72.57%。結(jié)果顯示,5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺的投料比在1∶11、1∶12時(shí),產(chǎn)率相差不大,故為節(jié)約原料,可選擇最佳投料比1∶11。

    3.3 反應(yīng)溫度的影響因素試驗(yàn)

    試驗(yàn)中的反應(yīng)溫度分別為120,130,140,145,150℃,投料比為1:11,再按照“3.1.2”的合成步驟進(jìn)行反應(yīng),產(chǎn)率分別為45.77%,48.95%,80.30%,73.02%,71.12%。結(jié)果顯示,反應(yīng)溫度在140℃時(shí)產(chǎn)率最高,故最佳反應(yīng)溫度為140℃。

    上述試驗(yàn)結(jié)果表明:由5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽和甲酰胺反應(yīng)合成別嘌醇的工藝中,投料比為1:11,反應(yīng)溫度為140℃為最佳[3]。

    4 別嘌醇的應(yīng)用

    自1963年起,臨床實(shí)踐中開始使用別嘌醇治療痛風(fēng)。人體內(nèi)的次黃嘌呤和黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶存在下反應(yīng)形成尿酸,并且尿酸在血液中積聚導(dǎo)致痛風(fēng)。次黃嘌呤是黃嘌呤氧化酶抑制劑,可防止黃疽和次黃嘌呤反應(yīng)形成尿酸,從而降低血清尿酸濃度[4-5]。別嘌醇在臨床上用于治療各種原發(fā)性或繼發(fā)性血尿酸疾病,如痛風(fēng),急性或慢性白血病、真性紅細(xì)胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤和其他惡性腫瘤、化療或放療期間高水平的細(xì)胞壞死,還可預(yù)防和治療尿酸腎病,效果顯著,副作用少。

    隨著國內(nèi)外藥學(xué)對(duì)別嘌醇的研究不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)了別嘌醇在醫(yī)學(xué)上的許多新用途。別嘌醇可預(yù)防腫瘤化療或放療期間癌細(xì)胞破壞引起的高尿酸血癥和燒傷后應(yīng)激性潰瘍,預(yù)防5-氟尿嘧啶引起的口腔炎,急性肺病,早期酒精性肝病,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良癥,慢性前列腺炎,錐蟲病,肌肉萎縮,腎結(jié)石溶血性尿毒綜合征,兒茶酚胺誘發(fā)的心肌病,嚴(yán)重眼病,心臟病收縮等疾病[6]。同時(shí),別嘌醇具有抗心律失常和抗心肌梗塞,抗利什曼原蟲,抗驚厥,減少急性胰腺炎(蛙皮素引起的),改善心肌功能,降低心室應(yīng)激活性。它還通過抑制腦色氨酸加氧酶的活性來治療抑郁癥,降低肝臟中的賴氨酸含量以預(yù)防脂肪肝,通過增加血液循環(huán)來減少急性心臟病患者的缺血組織,減少局部損害。別嘌醇也用于胃腸癌和煙酸的治療和預(yù)防。隨著氧自由基理論的近年來不斷擴(kuò)大,別嘌醇還用于治療心血管,腦,肺,肝等部位的缺血,再灌注損傷。它還有用于治療慢性心力衰竭中管膨脹的新藥。此外,別嘌醇還廣泛用于農(nóng)業(yè)[7]。例如,別嘌醇可用于處理作物如小麥枯萎,也可催化硝基芳香酯水解。

    5 討論

    通過“一鍋法”合成5-氨基-吡唑-4-甲酰胺半硫酸鹽,避免了文獻(xiàn)中有機(jī)溶劑乙腈的使用;降低了反應(yīng)溫度,使反應(yīng)條件更加趨于溫和并且提高了收率。在合成別嘌醇的工藝中,考察了投料比和反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響,反應(yīng)投料比為1:11,反應(yīng)溫度為140℃時(shí)收率最高。優(yōu)化后的別嘌醇合成工藝縮短了反應(yīng)步驟,減少了溶劑的使用,使總收率達(dá)到66.96%,為工業(yè)化應(yīng)用提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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