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    制劑開(kāi)發(fā)中藥物晶型的研究

    2020-11-26 07:52:47王新雅
    商品與質(zhì)量 2020年7期
    關(guān)鍵詞:多晶晶型原料藥

    王新雅

    天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

    1 概述

    原料藥晶型以及藥物制劑生產(chǎn)過(guò)程中晶型的變化均會(huì)影響藥品的理化性質(zhì)、質(zhì)量和療效,因此藥企和藥品相關(guān)監(jiān)管部門(mén)對(duì)制劑開(kāi)發(fā)中晶型的研究給予了廣泛的關(guān)注。2007年FDA發(fā)布了關(guān)于固體藥物多晶型的行業(yè)指南,F(xiàn)DA指南文件建議ANDA申請(qǐng)人開(kāi)展相應(yīng)研究,確定原料藥是否存在多晶型包括無(wú)定形、水合物、溶劑化物等。由于原料藥多晶型具有不同的理化性質(zhì),包括熔點(diǎn)、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶出速率等,因此多晶型可直接影響成品的質(zhì)量、安全性和有效性。仿制藥開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)考慮到多晶型對(duì)制劑生物利用度或生物等效性的影響,以及制劑制備和放置期間的穩(wěn)定性。FDA要求申請(qǐng)人提供相應(yīng)的說(shuō)明文件,證明仿制藥與原研藥或參比制劑具有藥學(xué)等效性和生物等效性,但仿制藥無(wú)需和RLD的活性成分具有相同的藥物晶型。FDA批準(zhǔn)的ANDA中也包括仿制藥與RLD的晶型不同的案例。由于生產(chǎn)工藝可能對(duì)晶型產(chǎn)生影響,當(dāng)原料藥為亞穩(wěn)定型,則需要對(duì)制劑制備及儲(chǔ)存過(guò)程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化進(jìn)行考察,F(xiàn)DA建議謹(jǐn)慎使用亞穩(wěn)定型,并需要考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制定晶型標(biāo)準(zhǔn)。

    2 制劑開(kāi)發(fā)中藥物晶型研究的意義

    首先,藥物晶型可直接影響藥品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。原料藥晶型與其化學(xué)純度、粒度分布、穩(wěn)定性、引濕性、外觀顏色等密切相關(guān),而且直接影響制劑產(chǎn)品的生物利用度、藥效和安全性。在處方前研究和分析中,通過(guò)各種設(shè)備和軟件發(fā)現(xiàn)所有潛在晶型,并基于各自的穩(wěn)定性、生物利用度和工藝性能,選擇最優(yōu)晶型進(jìn)行開(kāi)發(fā)。多晶型包括穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無(wú)定形,穩(wěn)定型的晶格能最小,溶解度和溶出速率較??;無(wú)定形無(wú)結(jié)晶結(jié)構(gòu),自由能較大,溶解度和溶出速率較高。因此不同晶型溶解度不同,使藥物的吸收產(chǎn)生差異,此現(xiàn)象在固體制劑中尤為顯著。文獻(xiàn)報(bào)道,采用激光共聚焦顯微拉曼光譜儀對(duì)不同廠家的替米沙坦片進(jìn)行拉曼掃描并考察了樣品在pH7.5磷酸緩沖液和0.1mol/L鹽酸中的溶出行為,結(jié)果表明5個(gè)批次的樣品共獲得3種不同的拉曼光譜圖,即存在3種晶型的原料藥,而且不同晶型制劑的溶出曲線之間存在一定差異[1]。由此可見(jiàn),原料藥晶型可對(duì)藥品的溶出行為產(chǎn)生較大影響,藥企在制劑開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中應(yīng)時(shí)刻關(guān)注晶型對(duì)制劑性質(zhì)的影響。

    其次,藥物晶型也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的生物利用度和藥效產(chǎn)生影響。例如研究人員對(duì)不同晶型的沃尼妙林進(jìn)行了理化性質(zhì)和體內(nèi)評(píng)價(jià),研究結(jié)果表明晶型I的藥時(shí)曲線下面積較高[2]。又如雅培公司開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品利托那韋,初始上市的晶型為晶型I,但后續(xù)生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)了晶型II,與I型相比,其熱力學(xué)穩(wěn)定性高、溶解度低,因此生物利用度降低。由以上實(shí)例可知,產(chǎn)品開(kāi)發(fā)前期應(yīng)對(duì)藥物晶型進(jìn)行全面研究,以確保成品的質(zhì)量和藥效。

    此外,新藥開(kāi)發(fā)時(shí)申請(qǐng)相應(yīng)的晶型專(zhuān)利可延長(zhǎng)制劑的專(zhuān)利保護(hù)期。與之相對(duì),若仿制藥公司開(kāi)發(fā)出新晶型,則可將仿制藥提前推向市場(chǎng)。

    綜上所述,制劑開(kāi)發(fā)中對(duì)晶型的深入研究有利于預(yù)測(cè)工藝過(guò)程中原料藥晶型的轉(zhuǎn)變、提高工藝的重復(fù)性和質(zhì)量,以及申請(qǐng)藥品專(zhuān)利保護(hù)。

    3 藥物晶型的表征

    隨著藥物晶型研究的不斷深入,其表征方法也逐漸被開(kāi)發(fā)出來(lái),目前常用的晶型表征方法包括X-射線衍射法(XRD)、熱重分析法(TGA)、差示掃描量熱法(DSC)、拉曼光譜法以及固態(tài)核磁共振法。其中,X-射線衍射法可用于晶型和無(wú)定形的檢測(cè)與定量、晶型的轉(zhuǎn)變確認(rèn)以及制劑中藥物晶型的表征;熱重分析法通常用于水合物和溶劑化物的檢測(cè),差示掃描量熱法常用于晶型及無(wú)定形的檢測(cè)。實(shí)際應(yīng)用中可根據(jù)藥物性質(zhì)的具體情況,采用兩種以上方法進(jìn)行晶型的確認(rèn)。

    關(guān)于晶型表征方法的現(xiàn)有報(bào)道不計(jì)其數(shù),如采用不同制備工藝獲得乳酸左氧氟沙星結(jié)晶,并利用粉末X-射線衍射法、單晶X-射線衍射法、熱重法以及差示掃描量熱法等分析技術(shù),對(duì)所得樣品進(jìn)行晶型表征,最終實(shí)現(xiàn)了對(duì)不同晶型的乳酸左氧氟沙星的鑒別[3]。

    4 制劑工藝對(duì)藥物晶型的影響

    制劑工藝包括藥物研磨、將藥物溶解或混懸于溶劑中、原料藥與輔料混合、制粒、干燥、壓片等,藥物晶型在生產(chǎn)過(guò)程中及放置期間均可發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。因此制劑開(kāi)發(fā)中應(yīng)關(guān)注晶型的變化情況,選擇適當(dāng)?shù)闹苽浞椒ㄒ员苊饩娃D(zhuǎn)變。

    原料藥通常先經(jīng)過(guò)研磨或粉碎,取得規(guī)定粒徑以達(dá)到臨床效果。但在此工藝中原料藥晶型可能發(fā)生轉(zhuǎn)變,研究認(rèn)為產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因是藥物在機(jī)械力作用下產(chǎn)生熱量使溫度升高而造成。有關(guān)研究報(bào)道,在室溫下對(duì)重酒石酸卡巴拉?。≧HT)進(jìn)行研磨,并采用PXRD、ATR-FTIR和DSC技術(shù)考察了研磨過(guò)程中晶型的變化,結(jié)果顯示隨著研磨時(shí)間的延長(zhǎng),RHT由晶型II逐漸轉(zhuǎn)變至晶型I[4]。因此粉碎或研磨工藝中,應(yīng)對(duì)溫度和工藝時(shí)間進(jìn)行考察以獲得預(yù)期晶型。

    制粒工藝中常用水或不同濃度的醇溶液作為潤(rùn)濕劑,但有些藥物可與水或溶劑結(jié)合而形成水合物或溶劑化物,從而改變藥物的溶解度。溶解度和溶出速度的通常排序?yàn)椋核衔铮紵o(wú)水物<溶劑化物。有些多晶型藥物也會(huì)隨著環(huán)境濕度的變化而發(fā)生轉(zhuǎn)變,例如研究者采用了粉末X射線衍射法、差示掃描量熱技術(shù)和紅外光譜技術(shù)表征維生素B2,確認(rèn)藥物晶型分別為無(wú)水物Ⅰ型和一水合物,并采用動(dòng)態(tài)水分吸附分析技術(shù)(DVS)進(jìn)行了兩種晶型的水分吸附特性研究,同時(shí)考察了濕度對(duì)其晶型轉(zhuǎn)化的影響[5]。研究發(fā)現(xiàn)在二甲基亞砜中維生素B2無(wú)水物I型會(huì)轉(zhuǎn)化為一水合物而且其結(jié)晶程度高、幾乎不引濕,而維生素B2-水合物具有引濕性,在不同相對(duì)濕度條件下結(jié)晶水的數(shù)量可能發(fā)生變化。實(shí)驗(yàn)表明制劑開(kāi)發(fā)中水分或其他溶劑對(duì)晶型轉(zhuǎn)化的潛在影響應(yīng)引起研究者的注意,此外藥物儲(chǔ)存期間也應(yīng)考察環(huán)境濕度對(duì)晶型轉(zhuǎn)化的影響。

    壓片過(guò)程中,多晶型藥物的各晶型之間經(jīng)常會(huì)相互轉(zhuǎn)化,并且與壓力和壓片次數(shù)相關(guān),該現(xiàn)象可能與壓片時(shí)受力大小及局部產(chǎn)生的溫度有關(guān)。相關(guān)研究報(bào)道,將氯磺丙脲穩(wěn)定型A和亞穩(wěn)定型C在196MPa壓力下進(jìn)行壓片考察,結(jié)果表明兩種晶型可相互轉(zhuǎn)化,并且在超過(guò)10次壓制后,晶型A和晶型C的含量達(dá)到平衡,壓制30次后,晶型A、C和非晶態(tài)的含量分別約為45%、25%和30%[6]。

    綜上所述,固體制劑制備時(shí)所采用的工藝可能對(duì)晶型產(chǎn)生一定的影響,如果藥物的不同晶型的溶解度和生物利用度差異較大,則需要對(duì)制劑工藝進(jìn)行控制,以確保獲得的產(chǎn)品具有預(yù)期的穩(wěn)定性和有效性并滿足臨床需求。

    5 結(jié)語(yǔ)

    藥物晶型研究在劑型開(kāi)發(fā)、藥品生產(chǎn)以及臨床應(yīng)用中均起著至關(guān)重要的作用,原料藥晶型的特性可直接影響藥品的溶出度、穩(wěn)定性、生物利用度等制劑質(zhì)量,相反,制劑工藝也會(huì)促使藥物晶型發(fā)生轉(zhuǎn)化,因此在制劑開(kāi)發(fā)中藥物多晶型現(xiàn)象不容忽視。藥學(xué)研究者應(yīng)對(duì)藥物晶型進(jìn)行深入探索,采用適當(dāng)?shù)木捅碚骷夹g(shù)并制定藥品中晶型控制策略,確保藥品的質(zhì)量和療效。

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