活血類口服中成藥治療慢性腦供血不足的Meta分析

許忠波 葉欣欣 杜婷婷 馮欣 黃明儒

(1江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006；2福建中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院；3江西省婦幼保健院)

慢性腦供血不足(CCCI)是以反復(fù)頭暈、頭昏、頭痛、失眠、健忘為主要表現(xiàn)的臨床常見腦血管疾病，該病特點(diǎn)主要是腦血流水平下降，導(dǎo)致腦動(dòng)脈循環(huán)障礙。有研究報(bào)告，CCCI被視為許多腦血管疾病的前驅(qū)狀態(tài)，比如阿爾茨海默病、腦卒中、血管性癡呆等，在這些疾病發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用〔1〕。作為臨床常見病，每年都有大量關(guān)于CCCI臨床療效的研究文獻(xiàn)報(bào)告，西醫(yī)治療主要在積極控制基礎(chǔ)病同時(shí)給予腦血管擴(kuò)張藥物如尼莫地平片及鹽酸氟桂利嗪(西比靈)等藥物，臨床療效一般〔2〕。在實(shí)際臨床工作中,中醫(yī)藥治療該病具有一定的臨床優(yōu)勢(shì)，依據(jù)辨證論治，中醫(yī)師通過(guò)擬定個(gè)體化方藥治療CCCI，具有顯著的療效。但是傳統(tǒng)中草藥的煎服方式及口感問(wèn)題，且療程較長(zhǎng)，大多患者難以堅(jiān)持，依從性較差。在臨床中，口服中成藥是許多臨床醫(yī)生選擇較多的一類治療CCCI的藥物，由于口服中成藥的便捷性，患者更容易接受，具有較好的依從性。目前臨床上使用較廣的活血類中成藥，近年來(lái)有較多的相關(guān)臨床研究報(bào)告。因此，本研究首次采用Meta分析對(duì)活血類中成藥治療CCCI療效進(jìn)行量化比較，為臨床決策提供合適的理論證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：限隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。(2)研究對(duì)象：符合CCCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者〔3〕。(3)干預(yù)措施：試驗(yàn)組為口服活血類中成藥，對(duì)照組為西藥口服治療。排除有中藥湯劑、多種中成藥聯(lián)合使用、靜脈用藥或針灸推拿等其他外治法。(4)結(jié)局指標(biāo)：①有效率：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，將臨床療效轉(zhuǎn)換為二分類資料，即有效(治愈、顯效、好轉(zhuǎn))和無(wú)效兩種。②經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢測(cè)基底動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈平均血流速度。③不良反應(yīng)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)和相同發(fā)表的文獻(xiàn)。②非隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)。③文獻(xiàn)中無(wú)統(tǒng)計(jì)方法，數(shù)據(jù)缺失或者不完整。

1.3文獻(xiàn)檢索策略 對(duì)7個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面檢索。檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，截至2018年3月。檢索策略依照“PICOS”原則，通過(guò)組合關(guān)鍵詞和自由詞來(lái)執(zhí)行。主要包括“Chronic Cerebral Circulation Insufficiency”,“Chinese Patent Drugs”,“Capsule,Granule”，“ Dropping Pills”，“RCT”，“慢性腦供血不足”，“中成藥”等中英文檢索詞。

1.4文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià) 在去除重復(fù)研究之后，兩位研究員(葉、馮)依照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估文獻(xiàn)。出現(xiàn)有歧義，由第三位(許)研究者協(xié)同解決。由兩名研究員(葉、黃)從納入文獻(xiàn)中記錄以下信息：第一作者姓名，出版年份，樣本量，干預(yù)措施、療程。所有提取的數(shù)據(jù)都存儲(chǔ)在Microsoft Excel文件格式中。最終對(duì)篩選出的文獻(xiàn)，使用改良Jadad質(zhì)量記分法對(duì)文章的質(zhì)量評(píng)分，得分1～3為低質(zhì)量，4～7為高質(zhì)量〔4〕。

1.5統(tǒng)計(jì)方法 提取出文獻(xiàn)數(shù)據(jù)利用RevMan5.3軟件處理分析，采用I2統(tǒng)計(jì)量評(píng)估異質(zhì)性程度，將≤50%和>50%的I2值分別視為有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)P≥0.1 和I2≤50% 時(shí)檢測(cè)到無(wú)顯著異質(zhì)性時(shí)，使用采用固定效應(yīng)模型計(jì)算；若P<0.1和I2>50%，表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，進(jìn)行亞組分析或者敏感性分析后，仍存在異質(zhì)性，則使用隨機(jī)效應(yīng)模型。在數(shù)據(jù)分析階段采用不同效應(yīng)模型比較及考察單項(xiàng)研究對(duì)總效應(yīng)量的影響。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選 檢索后共得到文獻(xiàn)975篇均為中文文獻(xiàn)，最終篩選出19篇合格文獻(xiàn)〔5～23〕，包含1 762例患者，篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)納入流程

2.2納入文獻(xiàn)情況 納入文獻(xiàn)情況共納入文獻(xiàn)19篇，涉及大株紅景天膠囊、血塞通軟膠囊、腦脈泰膠囊、溶栓膠囊、三七通舒膠囊、血通脈膠囊、通心絡(luò)膠囊、心腦寧膠囊、復(fù)方丹參滴丸、舒腦欣滴丸、養(yǎng)血清腦顆粒共11種中成藥，所有研究報(bào)告了有效率，納入文獻(xiàn)基本特性主要包括研究對(duì)象、樣本量、平均年齡、干預(yù)措施、療程、Jadad評(píng)分，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特性

2.3納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 全部文獻(xiàn)采用隨機(jī)分組，其中李立鳳等〔6〕和王世江等〔7〕提及隨機(jī)方式，但未提及分配隱藏及盲法，Jadad評(píng)分為3分；其余文獻(xiàn)均為1分。所有文獻(xiàn)未報(bào)告退出與失訪，數(shù)據(jù)完整。部分研究存在選擇性描述報(bào)告，見圖2。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1有效率 各研究間有效率無(wú)異質(zhì)性(P=0.70，I2=0%)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=3.22，95%CI(2.43～4.26)，P<0.000 01〕，見圖3。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚分析

2.4.2基底動(dòng)脈平均血流速度 9篇文獻(xiàn)〔5,10,11,13～16,18,20〕報(bào)告了基底動(dòng)脈平均血流速度，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.001，I2=69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組能夠提高基底動(dòng)脈平均血流速度，優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=2.31，95%CI(0.97～3.65)，P=0.000 8〕，見圖4。行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)剔除第1項(xiàng)研究〔18〕后異質(zhì)性為P=0.45，I2=0%)，合并效應(yīng)量為MD=3.19，95%CI(2.44～3.94)，P<0.000 1，認(rèn)為該研究為異質(zhì)性的來(lái)源。

圖3 兩組有效率森林圖

圖4 兩組基底動(dòng)脈平均血流速度森林圖

2.4.3頸內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度 3篇文獻(xiàn)〔5,15,16〕報(bào)告了頸內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.91，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組能夠提高頸內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度，優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=8.04，95%CI(3.42～12.65)，P=0.000 6〕，見圖5。

圖5 兩組頸內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度森林圖

2.4.4椎動(dòng)脈平均血流速度 8篇文獻(xiàn)〔5,10,11,13,15,16,18,20〕報(bào)告了椎動(dòng)脈平均血流速度，其中有5項(xiàng)研究〔5,10,11,13,20〕分別檢測(cè)了左、右椎動(dòng)脈平均血流速度，另外4項(xiàng)研究〔5,15,16,18〕未區(qū)分左右，故進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組能夠顯著提高左側(cè)椎動(dòng)脈平均血流速度，優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=4.15，95%CI(2.40～5.91)，P<0.000 01〕；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組對(duì)右側(cè)椎動(dòng)脈及椎動(dòng)脈平均血流速度的影響，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔MD=-1.55，95%CI(-8.88～5.78)，P=0.68〕、〔MD=2.22，95%CI(-0.90～5.34)，P=0.16〕，見圖6。

2.4.5大腦前動(dòng)脈平均血流速度 5篇文獻(xiàn)〔11,13,14,18,20〕報(bào)告了大腦前動(dòng)脈平均血流速度，其中有3項(xiàng)研究〔11,13,20〕分別檢測(cè)了左、右大腦前動(dòng)脈平均血流速度，另外2項(xiàng)研究〔14,18〕未區(qū)分左右，故進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組能夠提高左、右大腦前動(dòng)脈平均血流速度，明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=10.54，95%CI(1.26～19.82)，P=0.03〕、〔MD=14.44，95%CI(1.45～27.42)，P=0.03〕；對(duì)未區(qū)分左右大腦前動(dòng)脈平均血流速度的影響，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔MD=3.11，95%CI(-8.88～5.78)，P=0.68〕，見圖7。

圖6 兩組椎動(dòng)脈平均血流速度森林圖

圖7 兩組大腦前動(dòng)脈平均血流速度森林圖

2.4.6大腦中動(dòng)脈平均血流速度 6篇文獻(xiàn)〔10,11,13,14,18,20〕報(bào)告了大腦前動(dòng)脈平均血流速度，其中有3項(xiàng)研究〔11,13,20〕分別檢測(cè)了左、右大腦中動(dòng)脈平均血流速度，另外3項(xiàng)研究〔10,14,18〕未區(qū)分左右，故進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組能夠提高左、右大腦中動(dòng)脈平均血流速度，明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=5.25，95%CI(3.12～7.39)，P<0.000 01〕、〔MD=4.62，95%CI(1.19～8.05)，P=0.008〕；對(duì)未區(qū)分左右大腦前動(dòng)脈平均血流速度的影響，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔MD=2.21，95%CI(-066～5.07)，P=0.13〕，見圖8。

2.4.7大腦后動(dòng)脈平均血流速度 4篇文獻(xiàn)報(bào)告〔11,13,18,20〕了大腦后動(dòng)脈平均血流速度，其中有3項(xiàng)研究〔11,13,20〕分別檢測(cè)了左、右大腦后動(dòng)脈平均血流速度，另外1項(xiàng)研究〔18〕未區(qū)分左右，故進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組能夠提高右大腦后動(dòng)脈平均血流速度，優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=11.95，95%CI(1.75～22.16)，P=0.02〕；與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組對(duì)左側(cè)大腦后動(dòng)脈及大腦后動(dòng)脈平均血流速度的影響，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異〔MD=5.94，95%CI(-4.69～16.57)，P=0.27〕、〔MD=-0.96，95%CI(-2.16～0.24)，P=0.12〕，見圖9。

圖8 兩組大腦中動(dòng)脈平均血流速度森林圖

圖9 兩組大腦后動(dòng)脈平均血流速度森林圖

2.5不良反應(yīng) 共9篇文獻(xiàn)〔9～11,14,17,19～22〕報(bào)告了不良反應(yīng)，其中衣永尚等〔10〕報(bào)告試驗(yàn)組出現(xiàn)輕微惡心、頭痛各1例，對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)1例，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。周建民等〔19〕報(bào)告試驗(yàn)組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)錐體外系癥狀2例。丁訓(xùn)艷等〔22〕報(bào)告試驗(yàn)組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)椎體外系癥狀3例，停用西比靈后癥狀漸緩解。其他6項(xiàng)研究均報(bào)告無(wú)不良反應(yīng)事件發(fā)生。

2.6發(fā)表偏倚及敏感性分析 對(duì)有效率指標(biāo)繪制漏斗圖，顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，見圖10。其他結(jié)局指標(biāo)不滿足發(fā)表偏倚分析要求，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。通過(guò)軟件采用不同效應(yīng)模型轉(zhuǎn)變的方式對(duì)所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變前后結(jié)果無(wú)明顯改變，表示分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖10 有效率漏斗圖

3 討 論

CCCI是一種可導(dǎo)致各種神經(jīng)功能缺損，以腦部循環(huán)水平下降為特點(diǎn)疾病，以中老年患者居多，且頭暈頭昏癥狀反復(fù)，記憶力下降明顯，中老年患者的生活質(zhì)量和身心健康受到嚴(yán)重危害和影響〔24〕?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CCCI是腦梗死的前階段，與血管性癡呆、阿爾茨海默病等多種疾病發(fā)生有密切關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%～70%的75歲以上老年人，會(huì)出現(xiàn)不同程度的CCCI表現(xiàn)〔25〕。

在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中雖然無(wú)此病名，但根據(jù)臨證表現(xiàn)可以歸屬于中醫(yī)“眩暈、頭痛、癡呆、中風(fēng)”等范疇，CCCI主要證候特征以氣虛、血瘀為多見，與年老體弱、久病大病、飲食不節(jié)、情志不調(diào)、勞逸失度等因素有密切關(guān)系，正氣虛損為本，痰瘀互阻為標(biāo)〔26〕。在實(shí)際臨床工作中，活血類中成藥無(wú)論針劑還是口服，對(duì)改善CCCI患者頭暈、頭痛等癥狀具有良好的效果。中成藥是以經(jīng)方為基礎(chǔ)，對(duì)中藥原材料進(jìn)行加工，制作成不同劑型。與中草藥相比，中成藥服用更為便捷，攜帶方便、無(wú)異味及刺激等優(yōu)點(diǎn)，患者對(duì)其具有良好的依從性，所以目前在治療CCCI上，中成藥得到了廣泛應(yīng)用。

本研究結(jié)果顯示在有效性方面，活血類中成藥改善CCCI臨床癥狀明顯優(yōu)于西藥。TCD在診斷慢性腦供血不足方面是一個(gè)可靠的檢測(cè)手段，能夠有效準(zhǔn)確地反映頭顱動(dòng)脈狹窄、痙攣、缺血等病理狀態(tài)〔27〕。其中大腦各動(dòng)脈的平均血流速度，被認(rèn)為是最有價(jià)值的重要指標(biāo)，平均血流速度指數(shù)下降提示動(dòng)脈血流速度降低，對(duì)腦組織灌流的不足。本研究結(jié)果顯示，活血類中成藥能夠有效提高頸內(nèi)動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、左側(cè)椎動(dòng)脈、左右大腦前動(dòng)脈、左右大腦中動(dòng)脈及右側(cè)大腦后動(dòng)脈的Vm，明顯優(yōu)于西藥，其安全性還需證實(shí)。

本研究存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)研究，缺乏國(guó)外研究，未對(duì)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，存在發(fā)表偏倚的可能較大；②由于中醫(yī)科研水平的不足，所有文獻(xiàn)研究設(shè)計(jì)及方法學(xué)質(zhì)量較低，從而對(duì)分析結(jié)果的真實(shí)性具有一定影響；③所有文獻(xiàn)未報(bào)告失訪退出情況，因此存在實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的可能性。鑒于已有研究存在上述局限性，建議今后的研究應(yīng)該：①重視研究方案的設(shè)計(jì)，尤其是隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏和盲法的實(shí)施；②認(rèn)真記錄失訪和退出，對(duì)于脫落的樣本要詳細(xì)描述退出的人數(shù)和理由，并做意向治療分析(ITT)。