21例非艾滋病合并耶氏肺孢子菌肺炎患者的臨床特點(diǎn)

張健惠，蔣夢瑤，趙方圓，韓爽，姚孟英

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥科，河南 鄭州 450000)

耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystiscariniipneumonia，PCP)是由耶氏肺孢子菌(Pneumocystisjirovecii，PJ)引起的間質(zhì)性漿細(xì)胞性炎癥，是一種嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)機(jī)會感染性疾病。PCP一直以來是艾滋病患者發(fā)病和死亡的主要原因，但由于采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)和抗肺孢子菌的預(yù)防治療，顯著降低了PCP在艾滋病患者中的發(fā)病率。然而，隨著器官移植、腫瘤化療、激素及細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用導(dǎo)致非艾滋病患者合并PCP發(fā)病率明顯增高，病死率高達(dá)30%～50%[1-3]。與艾滋病患者相比，非艾滋病患者合并PCP發(fā)病急、進(jìn)展快、易誤診，且病死率高[4]。因此，本研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年9月至2019年12月收治的21例非艾滋病合并PCP患者的臨床資料，以提高對該病的認(rèn)識和診療水平，減少誤診、漏診。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2018年9月至2019年12月收治的21例非艾滋病合并PCP患者的臨床資料。PCP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：(1)臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、進(jìn)行性缺氧等；(2)胸部高分辨率CT可見磨玻璃樣改變或肺間質(zhì)彌漫浸潤病變等；(3)從呼吸道樣本(痰、支氣管肺泡灌洗或肺活檢)中檢出PJ陽性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合PCP診斷標(biāo)準(zhǔn)且HIV檢測陰性患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：HIV陽性、PJ陰性患者。

1.2 臨床資料記錄所有患者一般情況：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、激素及免疫抑制劑使用情況等。臨床癥狀：發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸悶等。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、中性粒細(xì)胞絕對值、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血沉、血漿 β-(1，3)-D葡聚糖、半乳甘露聚糖、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、白蛋白(albumin，Alb)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)等。影像學(xué)檢查：胸部CT表現(xiàn)。治療與轉(zhuǎn)歸：主要藥物復(fù)方磺胺甲噁唑(compound trimethoprim-sulfamethoxazole，SMZ-TMP)用量及其他聯(lián)合用藥情況等。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別21例患者中，男11例(52.4%)，女10例(47.6%)，年齡26～75歲，平均(51.67±14.04)歲。

2.2 基礎(chǔ)疾病21例患者中9例(42.9%)有基礎(chǔ)疾病，分別是慢性阻塞性肺疾病1例(4.8%)、高血壓病9例(42.9%)、冠心病2例(9.5%)、糖尿病5例(23.8%)、特發(fā)性血小板減少性紫癜1例(4.8%)、腎病綜合征4例(19.0%)、尿毒癥2例(9.5%)、結(jié)締組織疾病6例(28.6%)、腎移植2例(9.5%)、肺腺癌1例(4.8%)。81%的患者接受過激素或免疫抑制劑治療，其中甲潑尼龍17例(81.0%)、嗎替麥考酚酯5例(23.8%)、甲氨蝶呤2例(9.5%)、環(huán)磷酰胺1例(4.8%)、來氟米特2例(9.5%)、他克莫司5例(23.8%)。

2.3 臨床表現(xiàn)發(fā)病到入院時(shí)間5 d～4個(gè)月，發(fā)熱17例(81.0%)，體溫37.5～40 ℃，其中低熱37.3～38 ℃ 5例(29.4%)、中度發(fā)熱38.1～39 ℃ 9例(52.9%)、高熱39.1～41 ℃ 3例(17.7%)。咳嗽14例(66.7%)，干咳2例(9.5%)，咳痰12例(57.1%)，呈白色黏痰或黃色黏痰，胸悶13例(61.9%)，氣促11例(52.4%)，呼吸困難7例(33.3%)。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查21例患者HIV檢測陰性，WBC升高11例(52.4%)，中性粒細(xì)胞絕對值升高15例(71.4%)，PCT升高19例(90.5%)，CRP全部升高(100%)，ESR升高19例(90.5%)，Alb全部降低(100%)，血漿 β-(1，3)-D 葡聚糖陽性18例(85.7%)，半乳甘露聚糖陽性1例(4.8%)；20例患者接受動脈血?dú)夥治?、LDH、BNP檢測，Ⅰ 型呼吸衰竭7例(35%)，LDH全部升高(中位數(shù)為1 247.5 U·L-1)，BNP升高12例(60%)；19例患者接受IL-6、IL-10檢測，IL-6升高18例(94.7%)，IL-10升高17例(89.5%)。痰培養(yǎng)可見白念珠菌4例(19.1%)，肺炎克雷伯桿菌1例(4.8%)，鮑曼不動桿菌2例(9.5%)，陰溝腸桿菌復(fù)合群1例(4.8%)，嗜麥芽窄食單胞菌1例(4.8%)，屎腸球菌1例(4.8%)，腦膜敗血伊麗莎白金菌1例(4.8%)。BALF常規(guī)鏡檢可見煙曲霉菌1例(4.8%)，肺炎克雷伯桿菌合并黃曲霉菌1例(4.8%)，熱帶念珠菌1例(4.8%)，mNGS均檢出PJ序列(陽性)。

2.5 影像學(xué)檢查胸部CT均表現(xiàn)為滲出影。見表1。

表1 非艾滋病合并PCP患者胸部CT表現(xiàn)(n，%)

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸所有患者均接受SMZ-TMP抗PJ治療。14例(71.4%)患者口服TMP 0.24 g、SMZ 1.2 g，每6 h 1次；3例(9.5%)患者口服TMP 0.32 g、SMZ 1.6 g，每6 h 1次；2例(14.3%)患者口服TMP 0.32 g、SMZ 1.6 g，每8 h 1次；1例(4.8%)患者口服TMP 0.24 g、SMZ 1.2 g，每8 h 1次。并聯(lián)合激素沖擊、抗真菌、抗細(xì)菌、抗病毒、丙種球蛋白沖擊等治療。其中抗真菌+抗細(xì)菌治療21例(100%)，抗真菌+抗細(xì)菌+抗病毒治療20例(95.2%)，激素沖擊+抗真菌+抗細(xì)菌+抗病毒治療19例(90.5%)，激素沖擊+抗真菌+抗細(xì)菌+抗病毒+丙球沖擊治療16例(76.2%)。激素藥物包括甲潑尼龍19例(90.5%)?？拐婢幬锇ǚ⒖颠?8例(85.7%)，卡泊芬凈4例(19.1%)，抗細(xì)菌藥物包括比阿培南13例(61.9%)，美羅培南6例(28.6%)，亞胺培南2例(9.5%)，替考拉寧2例(9.5%)，利奈唑胺3例(14.3%)，多西環(huán)素1例(4.8%)，莫西沙星3例(14.3%)，左氧氟沙星1例(4.8%)，哌拉西拉舒巴坦2例(9.5%)，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉4例(19.1%)，頭孢他啶2例(9.5%)?？共《舅幬锇ò⑻窍佘?2例(57.1%)，更昔洛韋7例(33.3%)，奧司他韋5例(23.8%)，帕拉米韋2例(9.5%)。8例(38.1%)接受機(jī)械通氣治療(1例入院已行氣管插管)，8例(38.1%)好轉(zhuǎn)，12例(57.1%)放棄治療自動出院，1例(4.8%)轉(zhuǎn)至下級醫(yī)院。隨訪8例(38.1%)好轉(zhuǎn)，13例(61.9%)死亡。

3 討論

肺孢子菌是一種真核單細(xì)胞生物，兼具原蟲及酵母菌的特征。研究發(fā)現(xiàn)，肺孢子蟲基因及其編碼的蛋白與真菌特別接近，因此將感染人的肺孢子蟲更名為耶氏肺孢子蟲，又稱為PJ，將原卡氏肺孢子菌肺炎更名為PCP[7-9]。PJ可通過空氣飛沫傳播，人類是主要宿主。PCP主要發(fā)生于艾滋病患者中，而隨著臨床上糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物、實(shí)質(zhì)器官移植等藥物和治療手段的應(yīng)用，PCP在非艾滋病患者中的發(fā)病率明顯增加。本研究中42.9%的患者有基礎(chǔ)疾病，其中81%的患者使用過糖皮質(zhì)激素治療。研究報(bào)道，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是非艾滋病患者合并PCP最常見的高危因素[10]。這些患者長期接受此類藥物，損傷了肺及外周血中淋巴細(xì)胞的免疫功能及巨噬細(xì)胞的活性，導(dǎo)致免疫功能處于受損狀態(tài)，從而對PJ易感。

非艾滋病患者合并PCP起病隱匿，通常以發(fā)熱、呼吸困難為首發(fā)癥狀，且可迅速發(fā)展為重癥肺炎，伴嚴(yán)重的氧合障礙、彌漫性和進(jìn)展性肺泡損傷、不可逆的呼吸衰竭，病死率高[11-12]。本研究中PCP患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，均有不同程度發(fā)熱、咳嗽、咳痰和呼吸困難，并且納入研究的21例PCP患者首診入院來自各種科室，后因高熱、呼吸困難、生命體征不平穩(wěn)等轉(zhuǎn)入呼吸科或者呼吸重癥監(jiān)護(hù)室，且病情迅速進(jìn)展為重癥肺炎。在實(shí)驗(yàn)室檢查方面，降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、血沉、IL-6等均無特異性，目前多集中于血漿β-(1，3)-D葡聚糖、LDH檢測。β-D-葡聚糖是多數(shù)真菌(包括肺孢子菌)細(xì)胞壁的重要成分，雖然曲霉菌、念珠菌等其他真菌感染β-D-葡聚糖水平也會升高，但當(dāng)其水平明顯升高時(shí)，也應(yīng)懷疑PCP。有文獻(xiàn)報(bào)道，在合并PCP的非艾滋病患者中，血漿葡聚糖的檢測陽性率可達(dá)到90%～100%，特異性也可達(dá)到88%～96%[13]。本研究中21例患者行血漿β-(1，3)-D葡聚糖檢測，其中18例陽性，陽性率為85.7%，考慮與研究樣本量較小有關(guān)。LDH廣泛存在于人體各組織中，在PCP患者中可明顯升高，Esteves等[14]研究發(fā)現(xiàn)91%患者的LDH>350 U·L-1(中位數(shù)為707 U·L-1)，而本研究中20例患者行LDH檢測(中位數(shù)為1 247.5 U·L-1)，95%患者LDH>350 U·L-1，與Esteves等研究相符。但LDH升高也見于肺部感染和肺外疾病等，因此LDH升高不能作為診斷PCP患者的特異性指標(biāo)。在影像學(xué)檢查方面，胸部CT多表現(xiàn)為雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出影，部分可見彌漫網(wǎng)狀或小結(jié)節(jié)狀影，伴小葉間隔增厚或?qū)嵶僛6,15-16]，與本研究結(jié)果基本一致。

由于PCP患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查缺乏特異性，并且PJ是一種專性細(xì)胞外病原體，無法在體外進(jìn)行培養(yǎng)，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為呼吸道標(biāo)本檢出PJ。本研究中21例患者接受痰培養(yǎng)、BALF鏡檢六胺銀染色及外送mNGS檢測，結(jié)果顯示，痰培養(yǎng)、BALF鏡檢六胺銀染色均未檢出PJ，考慮與標(biāo)本量少、病原菌載量低等多種因素有關(guān)。前兩種是傳統(tǒng)病原學(xué)診斷方法，具有培養(yǎng)周期長、病原菌檢出率低等缺點(diǎn)，對于重癥患者很難做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，已不能滿足臨床實(shí)際工作需求。而mNGS作為一種新興檢測手段，是一種不依賴于傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)，直接從臨床標(biāo)本提取核酸并檢測病原體的高通量測序技術(shù)[17]，可檢出無法培養(yǎng)或難以培養(yǎng)的病原體，無偏向性地檢索所有DNA，可用于所有病原體的鑒定和分析[18]。它具有比傳統(tǒng)方法更快速、準(zhǔn)確的診斷優(yōu)勢，尤其是在培養(yǎng)陰性樣本方面[19]。本研究中mNGS均檢測出PJ序列，且傳統(tǒng)病原學(xué)檢測為陰性。然而PJ可在人類Ⅰ型肺泡細(xì)胞表面定植與生長，mNGS仍不能完全排除PJ定植患者的可能性，所以在PCP的診斷方面要依靠臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查進(jìn)行綜合判斷。

對于臨床懷疑有PCP的患者，應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性治療。SMZ-TMP是治療PCP患者一線首選用藥，治療PCP時(shí)SMZ推薦劑量為75～100 mg·kg-1，TMP的推薦劑量為15～20 mg·kg-1，目前我國臨床常用的為復(fù)方新諾明，每片含活性成分為SMZ 400 mg和TMP 80 mg，對于非艾滋病患者治療時(shí)間推薦為14 d。該藥物的作用靶點(diǎn)為二氫葉酸合成酶/還原酶，通過干擾葉酸的代謝，對肺孢子菌起到殺滅作用，如果能盡早診斷和治療，可顯著降低病死率[20]。本研究納入患者病情危重、免疫力低下，合并多種病原菌感染，治療方案不僅僅是單一的抗肺孢子菌，還包括了控制肺部炎癥、保護(hù)器官功能、提高免疫功能等對癥支持治療。本研究不足與局限在于：(1)樣本量較少，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；(2)本研究屬回顧性研究，不能保證所有結(jié)果無缺失，許多問題需要大樣本的前瞻性研究。

綜上所述，非艾滋病合并PCP患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征缺乏特異性，確診有賴于病原學(xué)檢查。在傳統(tǒng)病原菌檢測結(jié)果陰性且療效欠佳時(shí)，推薦使用mNGS協(xié)助診斷，但mNGS無法排除定植菌存在，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查綜合判斷。一旦臨床考慮合并PCP，盡早應(yīng)用SMZ-TMP藥物治療，以降低病死率。