卵巢透明細(xì)胞癌臨床特征及預(yù)后分析

李喆，紀(jì)妹，何南南，趙曌，原瑞霞，李悅，許鵬琳

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 a.婦科;b.臨床大數(shù)據(jù)中心，河南 鄭州 450052)

卵巢透明細(xì)胞癌(ovarian clear cell carcinoma，OCCC)是卵巢上皮性惡性腫瘤中的一個(gè)獨(dú)特的組織學(xué)亞型，是繼卵巢高級(jí)別漿液性腺癌后第二大常見的卵巢上皮惡性腫瘤，占卵巢上皮性惡性腫瘤的10%以上[1-2]。OCCC的發(fā)病率具有明顯的人種及地域差異，亞裔人群發(fā)病率為11.1%，遠(yuǎn)高于白人(4.8%)及黑人(3.1%)[3]。多年來研究發(fā)現(xiàn)OCCC早期病例多見，常表現(xiàn)為巨大盆腔腫塊。目前認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥與OCCC的發(fā)生顯著相關(guān)，卵巢內(nèi)異癥患者患OCCC的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[4]。OCCC最顯著的特征是對(duì)傳統(tǒng)化療藥物不敏感，對(duì)鉑類聯(lián)合紫杉醇化療耐藥發(fā)生率高，復(fù)發(fā)率高于同期卵巢上皮性癌，晚期預(yù)后極差。本研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2007年 2月至2015年2月收治的82例OCCC患者的病歷資料，探討其臨床特征及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2007年2月至2015年2月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科就診并接受手術(shù)治療的OCCC患者的臨床及病理資料，病理診斷由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院兩位高年資病理科醫(yī)生閱片后確定。本研究納入術(shù)后病理診斷為OCCC、術(shù)后定期隨診及隨訪信息齊全的患者，排除合并其他卵巢上皮性腫瘤成分、臨床病理信息不全的患者。

1.2 治療情況手術(shù)方式包括開腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)及達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)。原則上對(duì)早期OCCC患者采用卵巢癌全面分期手術(shù)，對(duì)晚期OCCC患者采用卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后化療采用以鉑類為主的聯(lián)合方案化療，每3周為1個(gè)周期。

1.3 隨訪從手術(shù)病理確診日期開始隨訪，通過電話或門診隨訪。82例患者均獲隨訪，隨訪日期截止到2020年2月，統(tǒng)計(jì)其無進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)率及總生存(overall survival，OS)率。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)細(xì)針穿刺或再次手術(shù)獲得組織病理學(xué)證據(jù)或影像學(xué)出現(xiàn)新進(jìn)展被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)?；颊咚烙谄渌膊』蚰┐坞S訪時(shí)仍存活被認(rèn)為是數(shù)據(jù)截尾。PFS定義為患者從接受初次手術(shù)治療到出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)的時(shí)間。OS定義為患者從接受初次手術(shù)到死亡或末次隨訪的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 一般資料患者年齡30～72歲，平均(50.59±8.74)歲，腫瘤最大徑2～22 cm，平均(9.54±3.80)cm，其他資料見表1。

2.2 手術(shù)及化療82例患者均接受手術(shù)治療，其中65例患者接受卵巢癌全面分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，17例患者因期別晚、盆腹腔粘連嚴(yán)重、患者及家屬意愿等原因接受不全面分期手術(shù)；62例患者手術(shù)后殘余腫瘤病灶直徑<1 cm，20例患者未滿意減瘤；68例患者接受淋巴結(jié)切除，淋巴結(jié)陰性患者61例，陽性患者7例；77例患者術(shù)后接受以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，11例發(fā)生鉑類耐藥，5例未化療的患者中，2例ⅠA期患者在被充分告知復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)后選擇定期觀察，另3例患者因本人或家屬意愿拒絕化療。見表2。

2.3 生存分析82例患者中49例患者無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，14例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移但仍存活，19例已死于多發(fā)轉(zhuǎn)移所致的器官功能衰竭。單因素分析提示臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、手術(shù)殘余病灶直徑≥1 cm及發(fā)生鉑類耐藥是患者PFS率與OS率降低的危險(xiǎn)因素，合并子宮內(nèi)膜異位癥可提高患者的OS率(P<0.05)，年齡與PFS率、OS率無關(guān)(P>0.05)。見表3、4。多因素分析提示FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期及發(fā)生鉑類耐藥為OCCC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見表5、6。5 a PFS率為59.8%，5 a OS率為76.8%。Ⅰ期和Ⅱ期患者5 a PFS率、OS率分別為76.5%、93.0%，Ⅲ期和Ⅳ期患者5 a PFS率、OS率分別為32.3%、44.9%。見圖1、2。關(guān)于鉑類耐藥的PFS率及OS率生存曲線見圖3、4。

表1 82例OCCC患者的臨床特征(n，%)

表2 82例OCCC患者手術(shù)及化療情況(n，%)

表3 82例OCCC患者5 a PFS單因素分析[n(%)]

表4 82例OCCC患者5 a OS單因素分析[n(%)]

表5 82例OCCC患者5 a PFS的多因素分析

表6 82例OCCC患者5 a OS的多因素分析

圖1 不同期別PFS的Kaplan-Meier生存曲線

圖2 不同期別OS的Kaplan-Meier生存曲線

圖3 鉑類耐藥PFS的Kaplan-Meier生存曲線

圖4 鉑類耐藥OS的Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

1973年WHO將透明細(xì)胞癌確認(rèn)為卵巢上皮癌的一個(gè)病理亞型。OCCC患者較其他卵巢上皮性腫瘤患者更易出現(xiàn)血栓，2%～10%的患者出現(xiàn)血鈣升高，且有研究報(bào)道這種情況與Lynch綜合征有關(guān)[5]。70%卵巢上皮細(xì)胞腫瘤確診時(shí)已屬于晚期，而透明細(xì)胞癌由于其組織類型的特殊性，臨床早期占比較高。本研究中OCCC早期患者占62.2%，Ⅰ期患者56.1%，與馬紹康等[6]報(bào)道結(jié)果相近。目前，OCCC的治療策略與其他組織學(xué)類型的上皮性卵巢癌相同。對(duì)于早期OCCC，應(yīng)行綜合分期手術(shù)，包括雙側(cè)輸卵管及雙側(cè)卵巢切除、子宮切除、盆腔淋巴結(jié)及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除、大網(wǎng)膜切除以及腹膜活檢。對(duì)于晚期OCCC，應(yīng)行最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，使殘余腫瘤最大徑小于1 cm，手術(shù)的目標(biāo)是達(dá)到無肉眼腫瘤殘留(R0)。佟曉晶等[7]研究認(rèn)為OCCC患者的預(yù)后與FIGO分期及殘余瘤大小有關(guān)。Tang等[8]研究認(rèn)為OCCC患者的預(yù)后與FIGO分期及鉑類耐藥有關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

本研究認(rèn)為FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期是OCCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OCCC患者的5 a PFS率及5 a OS率如下：Ⅰ期為78.3%和95.7%，Ⅱ期為60.0%和80.0%，Ⅲ期為38.5%和57.7%，Ⅳ期均為0。Takano等[9]報(bào)道Ⅰ期為84.0%和88.0%，Ⅱ期為57.0%和70.0%，Ⅲ期為25.0%和33.0%，Ⅳ期均為0。由此可見，晚期患者的生存率明顯低于早期患者，因此早發(fā)現(xiàn)早治療尤為重要，推薦圍絕經(jīng)期婦女定期體檢。對(duì)于Ⅰ期患者，一般認(rèn)為手術(shù)前破裂(卵巢表面受累、腹水/腹腔沖洗液陽性)的ⅠC期卵巢上皮癌預(yù)后較差，然而手術(shù)過程中破裂是否會(huì)惡化仍然存在爭(zhēng)議。對(duì)于卵巢上皮癌，有研究表明術(shù)中破裂對(duì)生存率有明顯的負(fù)面影響[10]，但當(dāng)限定為OCCC亞型時(shí)，大多數(shù)研究得出的結(jié)論是ⅠA期和手術(shù)過程中破裂的ⅠC期患者生存率相似[11-12]。

發(fā)生鉑類耐藥是OCCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OCCC易對(duì)一線經(jīng)典鉑類化療藥物產(chǎn)生耐藥，由于沒有更好的替代方案，大多數(shù)患者仍然接受鉑類化療。透明細(xì)胞癌組織學(xué)亞型被認(rèn)為是高危因素，因此部分ⅠA期患者仍然接受輔助化療。本研究中ⅠA期患者9例，2例患者術(shù)后未接受輔助治療，7例術(shù)后接受4～8周期不等的以鉑類為基礎(chǔ)的化療，目前9例患者均生存良好且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。本研究鉑耐藥發(fā)生率為13.4%，低于Tang等[8]報(bào)道的23.6%，可能與本研究早期病例較多及樣本量小有關(guān)。11例產(chǎn)生鉑類耐藥的患者中，9例為晚期患者，早期患者化療耐藥與晚期患者化療耐藥的發(fā)生率分別為3.9%(2/51)、29.0%(9/31)，晚期患者鉑耐藥的發(fā)生率遠(yuǎn)高于早期患者，很大程度上反映了早期患者預(yù)后較好的原因。近年來，對(duì)于OCCC治療除了探索化療方案外，也有更多研究轉(zhuǎn)向生物靶向治療。

目前，關(guān)于手術(shù)的徹底性對(duì)OCCC患者生存率影響的報(bào)道不盡相同。Takano等[9]研究表明Ⅲ～Ⅳ期OCCC患者術(shù)后無殘余病灶者、殘余病灶直徑小于1 cm者及殘余病灶直徑大于1 cm者的中位PFS分別為39、7、5個(gè)月，殘余腫瘤直徑小于1 cm者與直徑大于1 cm者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而無殘留病灶者與上述兩者相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sugiyama等[13]研究認(rèn)為殘瘤大小對(duì)生存率影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究82例患者中，62例患者手術(shù)殘余病灶直徑<1 cm，20例患者手術(shù)殘余病灶直徑≥1 cm，5 a OS率分別為90.3%、35.0%，單因素分析顯示手術(shù)殘余病灶直徑≥1 cm是患者PFS率與OS率降低的危險(xiǎn)因素，而多因素分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)殘余病灶直徑不是影響OCCC患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

子宮內(nèi)膜異位癥具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和易復(fù)發(fā)等臨床特征，且部分子宮內(nèi)膜異位癥會(huì)發(fā)生惡變，目前子宮內(nèi)膜異位癥與OCCC的關(guān)系日益受到重視。部分文獻(xiàn)報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥不是OCCC預(yù)后的獨(dú)立影響因素[14-15]，也有文獻(xiàn)報(bào)道子宮內(nèi)膜異位癥可獨(dú)立預(yù)測(cè)更好的生存結(jié)局[16]或更差的生存結(jié)局[17]。OCCC合并卵巢子宮內(nèi)膜異位癥惡變的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照Sampson[18]和Scott[19]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)在同一卵巢中，癌組織和異位內(nèi)膜并存；(2)上述兩者具有類似的組織學(xué)特點(diǎn)；(3)排除其他轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；(4)顯微鏡下可見異位內(nèi)膜向惡性組織轉(zhuǎn)移的過渡形態(tài)組織。大量研究在比較子宮內(nèi)膜異位癥與OCCC預(yù)后聯(lián)系時(shí)，沒有明確區(qū)分合并子宮內(nèi)膜異位癥的OCCC和子宮內(nèi)膜異位癥引起的OCCC，因此對(duì)于這些研究的結(jié)果，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎對(duì)待。本研究中，合并子宮內(nèi)膜異位癥的OCCC患者有27例，單因素分析顯示子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)OCCC患者PFS率的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)OS率的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多因素分析未將合并子宮內(nèi)膜異位癥確認(rèn)為OCCC預(yù)后的獨(dú)立影響因素。

對(duì)于OCCC患者，能夠在術(shù)前或術(shù)后找到提供預(yù)后參考的指標(biāo)是必要的，CA125及CA199的檢測(cè)在臨床工作中應(yīng)用較廣，然而兩者的表達(dá)水平對(duì)其預(yù)后價(jià)值尚不清楚。OCCC患者的CA125水平低于其他組織學(xué)類型的卵巢上皮性腫瘤，但不能反應(yīng)OCCC患者的預(yù)后[20-21]。Zhu等[22]研究認(rèn)為在術(shù)后CA125降低的患者中，有一半以上CA125可恢復(fù)至正常水平，其生存率與術(shù)前術(shù)后一直保持正常CA125水平的OCCC患者相當(dāng)。因此，無論血清CA125的基線水平高低，術(shù)后正常的CA125水平預(yù)示著良好的生存結(jié)局。與CA125不同的是，CA199通常被用于胃腸道腫瘤及卵巢黏液性腫瘤的檢測(cè)，由于CA199對(duì)卵巢癌診斷的敏感性和特異性較低，在卵巢癌中是一種不常見的生物標(biāo)記物。有研究表明，高達(dá)54%的OCCC患者血清CA199水平升高，術(shù)后CA125水平聯(lián)合CA199水平檢測(cè)可更好地預(yù)測(cè)OCCC患者的預(yù)后，對(duì)于術(shù)后CA125依然較高的患者，術(shù)后CA199水平可作為預(yù)測(cè)OCCC患者預(yù)后的互補(bǔ)項(xiàng)[22]。

總的來說，OCCC通常出現(xiàn)在早期，早期OCCC患者預(yù)后較好，晚期OCCC患者鉑類耐藥發(fā)生率較高，易出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，預(yù)后較差。本研究認(rèn)為FIGO分期Ⅲ～Ⅳ期和發(fā)生鉑類耐藥為OCCC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，具有一定的臨床價(jià)值，但受到回顧性、樣本量小和隨訪時(shí)間的限制，未來需要更多研究探討OCCC的細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)及分子機(jī)制，研制新穎的靶向藥物改善晚期OCCC患者的預(yù)后。