基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析不同分子分型Ⅳ期乳腺癌的預(yù)后及其影響因素

葉曄，費(fèi)偉強(qiáng)，馮冠

(1.杭州職業(yè)技術(shù)學(xué)院 康復(fù)護(hù)理學(xué)院，浙江 杭州 310018；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053)

乳腺癌是一種嚴(yán)重威脅女性健康的常見(jiàn)惡性腫瘤。相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，在歐美發(fā)達(dá)地區(qū)，2019年預(yù)估新增的乳腺癌患者將達(dá)到27萬(wàn)人[1]。在我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率正在逐年上升，且患者的平均年齡逐漸變低[2]。目前臨床上，主要以病理作為乳腺癌診斷和治療的依據(jù)，以腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、臨床分期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)[3-4]。由于乳腺癌的高異質(zhì)性，個(gè)體化治療逐漸受到青睞[5-6]，分子分型與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系雖有相關(guān)研究[7]，但尚無(wú)統(tǒng)一的定論，兩者的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。本文通過(guò)提取美國(guó)SEER(Surveillance，Epidemiology，and End Results)數(shù)據(jù)庫(kù)中2011—2016年乳腺癌患者的病歷，分析Ⅳ期乳腺癌不同分子分型在臨床特征上的差異，研究分子分型預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用SEER*Stat 8.3.5軟件(http://seer.cancer.gov/seerstat/software)從SEER數(shù)據(jù)庫(kù)(http://seer.cancer.gov/)中下載2011—2016年所有乳腺癌患者的病歷。統(tǒng)計(jì)患者的種族、年齡、分子類(lèi)型、分化程度、組織學(xué)分類(lèi)、分期、手術(shù)、放療、化療、生存時(shí)間等變量，分析Ⅳ期不同分子分型乳腺癌患者的臨床特征及預(yù)后。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷年份為2011—2016年；②為原發(fā)性Ⅳ期乳腺癌；③年齡、種族、生存時(shí)間等基本信息完善。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①分子分型不明確；②病理類(lèi)型不明確；③分化程度不明確；④Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌；⑤轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0和GraphPad Prism 6.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。采用單因素方差分析、χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)Kruskal-Wallis法比較腔管A型(Luminal A型)、腔管B型(Luminal B型)、Her2陽(yáng)型(Her2+)和三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)患者的臨床特征；采用單因素和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析臨床特征與總生存期(overall survival，OS)之間的相關(guān)性；采用log-rank檢驗(yàn)比較不同分子亞型乳腺癌患者的OS。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)篩選見(jiàn)圖1。

圖1 患者篩選流程圖

2.2 Luminal A型、Luminal B型、Her2+和TNBC患者的臨床特征Luminal A型、Luminal B型、Her2+和TNBC發(fā)病年齡分別為(61.5±14.1)、(57.3±14.6)、(56.6±13.9)、(59.5±14.2)歲，Luminal A型患者的發(fā)病年齡較Luminal B型、Her2+和TNBC大(P<0.05)。在種族上，白種人中Luminal A型的發(fā)病率較其他亞型高，TNBC的發(fā)病率較其他亞型低(P<0.05)；黑種人中TNBC的發(fā)病率較其他亞型高，Luminal A型的發(fā)病率較其他亞型低(P<0.05)。在分化程度上，Her2+和TNBC患者低分化的比例高于其他兩型，Luminal A型的中分化和高分化的比例高于其他分子亞型(P<0.05)。在組織學(xué)分化上，Luminal A型浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的發(fā)病率低于Luminal B型、Her2+和TNBC(P<0.05)。在原發(fā)灶手術(shù)和化療上，TNBC較Luminal A型、Luminal B型、Her2+接受手術(shù)治療的概率更高，Her2+較Luminal A型、Luminal B型、TNBC接受化療的程度高(P<0.05)。在腫瘤轉(zhuǎn)移上，Luminal A型較Luminal B型、Her2+和TNBC更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，Her2+較Luminal A型、Luminal B型、TNBC更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移，TNBC較Luminal A型、Luminal B型、Her2+更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移(P<0.05)。見(jiàn)表1。生存分析顯示，Luminal A型、Luminal B型、Her2+、TNBC中位生存時(shí)間分別為32.0(30.6，33.4)、44.0(40.5，47.5)、32.0(28.5，39.5)、12.0(11.3，12.7)個(gè)月，TNBC的生存期短于Luminal A型、Luminal B型、Her2+(P<0.001)。見(jiàn)圖2。

2.3 種族變量亞組Luminal A型黑種人的預(yù)后較白種人和亞裔人差(P<0.05)，其他分子分型中，種族間生存時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。對(duì)亞裔人群做進(jìn)一步生存分析，結(jié)果顯示，與總體人群相似，即TNBC的預(yù)后較Luminal A型、Luminal B型、Her2+差(P<0.05)。見(jiàn)圖3。

表1 4種亞型乳腺癌的臨床特征比較(n)

2.4 不同分子分型乳腺癌患者預(yù)后單因素分析

2.4.1Luminal A型 年齡、種族、分化程度、手術(shù)、放療、化療、肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移與患者的預(yù)后相關(guān)(P<0.001)，年齡≥60歲、分化程度低或存在肝、肺轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后較差，接受手術(shù)、化療和放療的患者預(yù)后較未接受的患者具有更好的預(yù)后(P<0.001)，在種族上，黑種人較白種人和其他種族預(yù)后差(P<0.001)。組織學(xué)分類(lèi)、骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)圖4。

圖2 4種分子分型乳腺癌患者的生存曲線

圖3 亞裔人群4種分子分型乳腺癌患者的生存曲線

表2 不同種族各分子分型乳腺癌患者的中位生存時(shí)間比較[M(P25，P75)，月]

2.4.2Luminal B型 年齡、手術(shù)、化療、放療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后相關(guān)(P<0.05)，接受手術(shù)、化療、放療的患者具有更好的預(yù)后，年齡≥60歲、存在骨、腦、肝、肺轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后較差(P<0.05)。種族、分化程度及組織學(xué)分類(lèi)與患者預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)圖5。

2.4.3Her2+ 年齡、手術(shù)、化療、放療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。接受手術(shù)、化療、放療的患者具有更好的預(yù)后，年齡≥60歲、存在骨、腦、肺轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后較差(P<0.05)。種族、分化程度、肝轉(zhuǎn)移及組織學(xué)分類(lèi)與患者預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)圖6。

2.4.4TNBC 年齡、手術(shù)、化療、放療、組織學(xué)分類(lèi)、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。接受手術(shù)、化療、放療及組織學(xué)分類(lèi)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的患者具有更好的預(yù)后，年齡≥60歲、存在骨、腦、肝、肺轉(zhuǎn)移的患者，預(yù)后較差(P<0.05)。種族和分化程度與患者預(yù)后無(wú)關(guān)(P>0.05)。見(jiàn)圖7。

圖4 Luminal A型乳腺癌患者各變量的生存分析

圖5 Luminal B型乳腺癌患者各變量的生存分析

圖6 Her2+乳腺癌患者各變量的生存分析

圖7 TNBC乳腺癌患者各變量的生存分析

2.5 不同分子亞型乳腺癌患者預(yù)后多因素分析年齡、種族、分化程度、手術(shù)、化療、肝轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移是Luminal A型乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.001)。見(jiàn)表3。年齡、手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移是Luminal B型和Her2+乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表4、5。手術(shù)、化療、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移及肝轉(zhuǎn)移是TNBC乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表6。在各分析亞型中，放療不是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P>0.05)。在TNBC中，年齡和組織學(xué)分類(lèi)不是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P>0.05)。

表3 多因素分析Luminal A型乳腺癌患者預(yù)后的 獨(dú)立影響因素

表4 多因素分析Luminal B型乳腺癌患者預(yù)后的 獨(dú)立影響因素

表5 多因素分析Her2+乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素

表6 多因素分析TNBC乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素

3 討論

乳腺癌是女性好發(fā)腫瘤之一，隨著我國(guó)的生活飲食方式改變及環(huán)境的變化，乳腺癌的發(fā)病率正在逐年上升[2,8]。本研究對(duì)美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2011—2016年Ⅳ期各分子亞型乳腺癌進(jìn)行深入的分析，發(fā)現(xiàn)各分子亞型的患者在種族、年齡、分化程度、病理類(lèi)型、OS、手術(shù)、化療、轉(zhuǎn)移狀況及生存時(shí)間上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，不同分子分型的乳腺癌中，患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素也有所差異[7]。因此，不同分子分型在乳腺癌疾病診斷、治療中具有一定的研究及應(yīng)用價(jià)值。

從表1及圖2中可以看出，Ⅳ期TNBC的預(yù)后最差，相關(guān)研究顯示，盡管TNBC僅占乳腺癌的15%～20%，但與其他亞型相比，TNBC的復(fù)發(fā)率更高，OS較短[9-11]。雖然靶向治療已顯示出可提高雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽(yáng)性和Her2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者的生存率[12-13]，但是由于TNBC缺乏這些分子靶點(diǎn)，對(duì)此治療無(wú)效[14-15]，因此傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性化學(xué)療法仍然是全身治療的唯一選擇，由于耐藥性，TNBC在輔助治療后不久就會(huì)復(fù)發(fā)[16]。在激素受體陽(yáng)性的亞型中，Luminal B型乳腺癌低表達(dá)ER，而高表達(dá)PR、Ki-67和細(xì)胞周期相關(guān)基因(CCNB1和MYBL2)[17-18]，Luminal A型乳腺癌高表達(dá)ER、PR，低表達(dá)Her2和Ki-67[19]，使得這部分患者不僅能獲得化療，更可以接受內(nèi)分泌治療，甚至替代化療。來(lái)自國(guó)外的一項(xiàng)薈萃分析顯示，新輔助內(nèi)分泌療法，即使是單一療法，與新輔助化療具有相似的結(jié)局，但毒性明顯降低，值得臨床借鑒[20]。

根據(jù)各分子分型單因素回歸分析結(jié)果，年齡在各分子分型中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，<60歲的患者預(yù)后優(yōu)于≥60歲的患者。但把患者的年齡只分為某個(gè)年齡段，未對(duì)其他段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可能結(jié)果會(huì)出現(xiàn)一定的偏倚，且在多因素分析中TNBC的年齡并不是預(yù)后的獨(dú)立影響因素。Dai等[21]研究發(fā)現(xiàn)，小于40歲患者的乳腺癌預(yù)后比老年TNBC患者更差。種族變量中，Luminal A型患者表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，黑種人明顯較白種人和其他人種預(yù)后差。D’Arcy等[22]也發(fā)現(xiàn)了種族對(duì)Luminal A型乳腺癌患者預(yù)后的差異，并通過(guò)對(duì) 6個(gè)種族相關(guān)基因的研究，評(píng)估了這些基因和lunimal A型患者預(yù)后的相關(guān)性。此外，本研究對(duì)種族變量做了亞組分析，發(fā)現(xiàn)只在Luminal A型患者中，黑人比白人和亞裔人群預(yù)后差，而在其他3型中，種族對(duì)生存期的影響無(wú)差異。在亞裔人群中，各分子分型的預(yù)后與總體人群的預(yù)后相似，這對(duì)于診治乳腺癌具有一定的參考意義。

手術(shù)、化療和放療仍是乳腺癌的主要治療方式，然而對(duì)于晚期乳腺癌的手術(shù)治療及方式仍未達(dá)到共識(shí)[23]，但對(duì)于部分患者具有較好的結(jié)局。據(jù)報(bào)道，對(duì)于不同進(jìn)展期的患者而言，對(duì)應(yīng)的手術(shù)方式也不同，但大多對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生積極影響，本研究并未記錄具體手術(shù)方式，因此無(wú)法深入研究手術(shù)方法對(duì)TNBC患者結(jié)局的影響[24]。多項(xiàng)研究顯示化療是有益的，并最終納入了臨床指南[25-27]。目前，在晚期乳腺癌一線化療策略中，對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)治療失敗的激素受體陰性患者，或存在器官轉(zhuǎn)移或內(nèi)分泌治療耐藥的患者，優(yōu)選紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案可顯著改善OS[28]。而對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)治療失敗的患者，優(yōu)選卡培他濱維持治療[29]，患者OS更長(zhǎng)。靶向治療是多種癌癥未來(lái)的治療方向，但臨床研究顯示，靶向治療在晚期乳腺癌中未顯示出增強(qiáng)效應(yīng)[30]。放療并不是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，但在疊加其他變量后，經(jīng)放療后患者的預(yù)后更佳，來(lái)自德國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)的乳腺癌專(zhuān)家小組針對(duì)局部區(qū)域乳腺癌的復(fù)發(fā)，或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，或浸潤(rùn)性乳腺癌的保乳療法等情況，推薦使用放射療法，可獲得較好的療效[31-34]。

在組織學(xué)分類(lèi)上，浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)病率最高，本研究只將其分為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和其他類(lèi)型，結(jié)果顯示在TNBC中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌的預(yù)后較其他組織學(xué)類(lèi)型更好。而在TNBC乳腺癌中，關(guān)于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌與其他組織學(xué)類(lèi)型預(yù)后比較的相關(guān)文獻(xiàn)較少，本研究對(duì)組織學(xué)分類(lèi)也只是簡(jiǎn)單的分為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，因此可以從該角度進(jìn)行下一步研究。

多數(shù)乳腺癌死亡原因并非原發(fā)腫瘤本身，而是由于轉(zhuǎn)移到體內(nèi)其他器官后出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥所致，而骨、腦、肝、肺是常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[35-37]，因此早期檢測(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移對(duì)于乳腺癌進(jìn)展的管理和預(yù)測(cè)十分重要。研究提出，血清腫瘤標(biāo)志物是乳腺癌患者術(shù)后監(jiān)測(cè)的重要因素，另外術(shù)后定期的影像學(xué)檢查也是常見(jiàn)的手段[38-39]。最近，一種新的方法是通過(guò)檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞來(lái)預(yù)測(cè)早期腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移[36,40]，因循環(huán)腫瘤細(xì)胞是源自原發(fā)部位或轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，在患者的血流中循環(huán)，在健康人中很少被發(fā)現(xiàn)[41-42]，因此能在轉(zhuǎn)移的早期及時(shí)診斷。而對(duì)于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，一般考慮在全身治療的基礎(chǔ)上，配合局部手術(shù)和放療，但同時(shí)應(yīng)考慮激素受體狀態(tài)、Her2狀態(tài)和年齡等因素。若激素受體陽(yáng)性且非內(nèi)分泌原發(fā)耐藥患者，可配合內(nèi)分泌治療，對(duì)于Her2+患者優(yōu)先考慮抗Her2治療，最大程度延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)Luminal A型的骨、腦轉(zhuǎn)移患者與未發(fā)生骨、腦轉(zhuǎn)移患者的生存時(shí)間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能是在篩選骨、腦轉(zhuǎn)移的患者時(shí)，合并了其他器官轉(zhuǎn)移的患者，因此對(duì)結(jié)果造成一定偏差。

SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)的腫瘤流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2011—2016年Ⅳ期乳腺癌不同分子分型的患者臨床特征及預(yù)后進(jìn)行分析，結(jié)果顯示各分子分型乳腺癌的預(yù)后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，亞裔人群的預(yù)后與總體人群的預(yù)后相似。此外，研究顯示針對(duì)乳腺癌不同的分子類(lèi)型、組織學(xué)分型、患者的疾病狀況，采取的治療也不同，預(yù)后存在差異。本研究也有很多不足之處，如SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中缺乏腫瘤標(biāo)志物、內(nèi)分泌治療、影像學(xué)檢查以及化療方案等信息，這些變量極有可能對(duì)目前的診療指南有一定的借鑒作用，但本研究未能提取到這些變量。本研究提供的數(shù)據(jù)可以幫助臨床醫(yī)生更好地了解不同分子分型Ⅳ期乳腺癌患者的特征并估計(jì)其預(yù)后，提供適當(dāng)?shù)闹委熃ㄗh。