乳腺多形性腺瘤臨床病理分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周兵，黃京，劉浩茹，黃傳生

（1.九江市第一人民醫(yī)院病理科，九江 332000；2.南昌醫(yī)學(xué)院，南昌 330004；3.江西省腫瘤醫(yī)院病理科，南昌 330006）

多形性腺瘤（Pleomorphic Adenoma，PA）也稱為良性混合瘤，常發(fā)生于頭面部如涎腺、喉、鼻竇、腭和鼻中隔，也可發(fā)生在皮膚，臨床表現(xiàn)為慢性病程，漸進(jìn)性生長[1]。自1978年由Sheth等首次發(fā)現(xiàn)1例原發(fā)于乳腺肌上皮的PA以來，后續(xù)國內(nèi)外偶有個(gè)例報(bào)道[2]。本文現(xiàn)報(bào)道1例原發(fā)于乳腺的PA，并復(fù)習(xí)既往國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道9例臨床及病理資料，并總結(jié)鏡下形態(tài)及免疫組化表型，以期提高對(duì)該罕見病的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 女性,53歲,因發(fā)現(xiàn)左乳腫物3 d入院。乳腺B超示：左乳實(shí)性低回聲團(tuán)，考慮纖維腺瘤可能。術(shù)中外下象限近乳暈處可見2.5 cm×2 cm灰白結(jié)節(jié)性腫物，表面光滑，與周圍組織界線清，行腫物完整切除術(shù)。

1.2 方法 組織標(biāo)本經(jīng)中性福爾馬林固定、石蠟包埋、4 μm厚度切片后，HE染色，倒置顯微鏡下進(jìn)行組織形態(tài)學(xué)觀察。免疫組化采用EnVision法，抗體SMA、P63、S-100、CK5/6、CD117、CK7、ER、PR、Cal-ponin、Her2、GCDFP-15和Ki67等均購自福州邁新公司，同時(shí)設(shè)立陰、陽對(duì)照，熟練技師按試劑說明標(biāo)準(zhǔn)化操作。

2 結(jié)果

2.1 眼觀 送檢灰白結(jié)節(jié)狀腫物1個(gè)，2.5 cm×2 cm×2 cm，表面光滑，似有包膜，切面灰白、灰紅，實(shí)性，質(zhì)稍韌，局部質(zhì)稍硬，灶性區(qū)域呈微囊性，流少許灰褐色液體。

2.2 鏡檢 乳腺腺體及導(dǎo)管旁見腫瘤由上皮細(xì)胞及肌上皮細(xì)胞構(gòu)成，界限清楚，有纖維包膜，呈結(jié)節(jié)性生長，見圖1。其旁可見增生的乳腺腺體及纖維組織伴導(dǎo)管擠壓呈裂隙狀，見圖2。腫瘤結(jié)構(gòu)復(fù)雜，形態(tài)多樣，見由圓形、卵圓形矮柱狀或立方狀內(nèi)層腺上皮及外層肌上皮排列呈不規(guī)則的腺管狀、微囊狀結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)富含嗜酸性分泌物，見圖3。部分區(qū)域以短梭形肌上皮細(xì)胞為主，呈雜亂、片狀排列，細(xì)胞形態(tài)一致，較為溫和，胞質(zhì)淡染、核仁不可見，背景見少許炎性及玻變的纖維間質(zhì)，其旁可見大囊腔形成，內(nèi)含多量紅染液體，見圖4。部分區(qū)域可見黏液性或軟骨粘液性間質(zhì)，間質(zhì)內(nèi)見多量的真性軟骨成分，軟骨結(jié)構(gòu)呈多結(jié)節(jié)狀，軟骨細(xì)胞陷入其中，軟骨周圍分布腺管結(jié)構(gòu)呈島狀、分葉狀排列，見圖5。本例未見明確的鱗狀上皮分化、骨樣分化和脂肪瘤樣分化等特殊分化成分。

圖1 乳腺腺體及導(dǎo)管旁見腫瘤形成（40）圖2腫瘤旁合并纖維腺瘤（40）圖3腫瘤由內(nèi)層腺上皮及外層肌上皮構(gòu)成腺腔樣結(jié)構(gòu)（100）圖4單一的梭形肌上皮細(xì)胞呈索狀、片狀排列（100）圖5間質(zhì)呈黏液軟骨樣成分（100）圖6瘤細(xì)胞P63呈彌漫陽性，EnVision法（100）

2.3 免疫表型 腺上皮標(biāo)記CD117、CK7和肌上皮標(biāo)記SMA、P63，見圖6、S-100、CK5/6呈彌漫陽性，激素受體ER、PR呈灶性陽性；Her2、GCDFP-15為陰性表達(dá)，Ki67增殖指數(shù)約2%。

2.4 治療及隨訪 局麻下行左乳腫物完全切除術(shù)，隨訪27個(gè)月，患者健在，未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

3 討論

乳腺PA最常見于女性病例，但男性病例也有個(gè)別報(bào)道[9]。發(fā)病年齡跨度較大，患者年齡從19歲到85歲均有文獻(xiàn)報(bào)道[8]，但本例和近年已報(bào)告的8例病例中以中老年為主，歐美人多見，亞洲人較少，這可能與不同地區(qū)的人種和哺乳習(xí)慣的差異有關(guān)。發(fā)病部位文獻(xiàn)報(bào)道多見于右乳，但本例和既往我國報(bào)道病例以左乳多見[10]。PA有發(fā)生在乳暈區(qū)的傾向，這可能表明它可能起源于乳腺大導(dǎo)管，本例發(fā)生于外下象限近乳暈處與此類似[12]。臨床多以患者可觸及性的實(shí)性結(jié)節(jié)性包塊就診，因其并不具有影像學(xué)的特征性改變，在B超和鉬靶上很難與其它乳腺腫瘤區(qū)別開來，本例乳腺B超初始診斷為纖維腺瘤，最后通過組織病理學(xué)檢查確診，見表1。

表1 文獻(xiàn)報(bào)道乳腺PA臨床病理特征

目前對(duì)于乳腺PA的起源存在著一定的爭(zhēng)議，部分學(xué)者認(rèn)為乳腺和唾液腺的胚胎發(fā)育存在著相似性，均存在雙重的腺上皮和肌上皮細(xì)胞分化起源，而PA作為唾液腺最常見的良性腫瘤，同樣也可以在乳腺上發(fā)生[13]。也有學(xué)者認(rèn)為PA可能起源于乳腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀腫瘤,當(dāng)其內(nèi)的肌上皮細(xì)胞受到某些刺激時(shí)，可以發(fā)生多向潛能分化，這也可以解釋PA間質(zhì)內(nèi)可以出現(xiàn)黏液軟骨樣化生和其它類型的化生，同時(shí)，部分乳腺PA病例中也可以存在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤的區(qū)域進(jìn)一步證實(shí)了該觀點(diǎn)[14]。也有學(xué)者認(rèn)為PA與導(dǎo)管腺瘤或結(jié)節(jié)性腺肌上皮瘤存在關(guān)聯(lián)性，因其上皮成分和組織結(jié)構(gòu)與兩者存在一定的關(guān)聯(lián)性[15]。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，越來越多的基因調(diào)控和蛋白表達(dá)被證實(shí)與PA的發(fā)生有關(guān)。一項(xiàng)國外的體外細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HRAS基因Q61R位點(diǎn)發(fā)生突變后，可以使乳腺上皮細(xì)胞增殖活性增加和發(fā)生肌上皮細(xì)胞分化，而肌上皮的分化被認(rèn)為是發(fā)生PA的重要因素[16]。同時(shí)，多形性腺瘤基因1(PLAG1)和高遷移率族蛋白A2(HMGA2)的高表達(dá)被認(rèn)為與乳腺PA的發(fā)生關(guān)系密切，能誘導(dǎo)乳腺干細(xì)胞的雙相上皮分化模式[17]。

乳腺PA的診斷多不太復(fù)雜，形態(tài)學(xué)與其它部位發(fā)生的PA結(jié)構(gòu)類似。鏡下腫瘤邊界清楚，呈結(jié)節(jié)狀生長，組織結(jié)構(gòu)具有明顯的多形性特點(diǎn)。實(shí)質(zhì)由大量圓形腺上皮細(xì)胞排列成腺管狀和短梭形肌上皮細(xì)胞排列成片狀共同構(gòu)成，腺、肌上皮細(xì)胞形態(tài)溫和，不具有異型性。間質(zhì)由大量黏液樣軟骨基質(zhì)和骨化生區(qū)構(gòu)成，實(shí)質(zhì)與間質(zhì)界限不清，混雜分布。免疫組化多表達(dá)腺上皮標(biāo)記CD117、CK7、CK8/18和 肌 上 皮 標(biāo) 記SMA、P63、S-100、CK5/6、Calponin、GFAP；免疫標(biāo)記不表達(dá)Her2和GCDFP-15被認(rèn)為在診斷乳腺PA具有特征性，但ER、PR的表達(dá)還存在一定的爭(zhēng)議,研究認(rèn)為該部位表達(dá)于PA腺上皮細(xì)胞，本例免疫組化結(jié)果與此類似[18]。依據(jù)PA腫瘤細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)的不同，我們需要與乳腺其它腫瘤進(jìn)行鑒別。（1）腺肌上皮瘤：腺上皮和肌上皮組成的小葉型、梭形細(xì)胞型結(jié)構(gòu)伴間質(zhì)的黏液樣變性時(shí)與PA形態(tài)類似，但前者大體邊界常不清，無纖維性被膜包饒，且間質(zhì)不存在明顯的的軟骨和骨化性區(qū)域。（2）硬化性導(dǎo)管乳頭狀腫瘤：當(dāng)導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤間質(zhì)發(fā)生黏液樣變性和軟骨樣化生時(shí)與PA形態(tài)類似，但前者不具有組織學(xué)的多形性，且整體以纖維血管為軸心的乳頭狀生長方式，同時(shí)外層腺上皮和內(nèi)層肌上皮腺管結(jié)構(gòu)與PA排列方式相反。（3）腺樣囊性癌：復(fù)雜多樣的組織學(xué)形態(tài)和腺腔樣的生長方式,同時(shí)腔內(nèi)富含嗜酸性分泌物均與PA形態(tài)類似，但前者邊界不清、細(xì)胞異型性明顯，且腫瘤細(xì)胞伴有明顯的嗜神經(jīng)現(xiàn)象。（4）化生性癌：明顯的黏液樣軟骨基質(zhì)和骨化生區(qū)與PA的典型形態(tài)學(xué)一致，但前者邊界不清，細(xì)胞異型明顯，核分裂易見，可見明顯的壞死區(qū)，且黏液樣軟骨基質(zhì)一般不混雜排列，常出現(xiàn)忽然的移行。

乳腺PA首選治療方法為手術(shù)切除，雖然腫瘤性質(zhì)為良性，但因腫瘤富含的黏液成分的外溢和腫瘤細(xì)胞包膜外的延伸性，不充分的切除會(huì)導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)，手術(shù)切除范圍建議大于腫瘤邊緣3mm，當(dāng)不能確定達(dá)到完全性切除時(shí)，補(bǔ)充放療被認(rèn)為可以有效防止復(fù)發(fā)[19]。PA惡變也有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道[20]，特別發(fā)生在反復(fù)復(fù)發(fā)的病例，但尚未見到發(fā)生轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)報(bào)道，本例隨訪27個(gè)月，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、惡變或轉(zhuǎn)移。