葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78的作用研究

陳曉殷 李文靜 朱卓麗 李雄娟 黃煥森

摘要：萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78）是首個被發(fā)現(xiàn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶，同時被視為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的經(jīng)典標(biāo)志性蛋白分子，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮多重功能。目前已在腫瘤、大腦缺血再灌注損傷等病理組織器官中發(fā)現(xiàn)GRP78異常上調(diào)表達(dá)，GRP78作為腫瘤與腦血管缺血性疾病的治療靶點(diǎn)的應(yīng)用前景不可忽視。本文主要從GRP78的分子結(jié)構(gòu)、正常生理功能、涉及的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)機(jī)制、GRP78與腫瘤、缺血再灌注損傷的預(yù)后等方面進(jìn)行綜述，旨在揭示GRP78的功能作用，明確其在腫瘤、缺血再灌注損傷發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

關(guān)鍵詞：GRP78;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;腫瘤;缺血再灌注損傷

中圖分類號：R34? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.20.008

文章編號：1006-1959（2020）20-0026-04

Study on the Role of Glucose Regulatory Protein 78

CHEN Xiao-yin1，LI Wen-jing1，ZHU Zhuo-li2，LI Xiong-juan2，HUANG Huan-sen2

（1.Department of Anesthesiology，the Second Clinical College of Guangzhou Medical University，Guangzhou 511436，Guangdong，China;

2.Department of Anesthesiology，the Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University，Guangzhou 510260，Guangdong，China）

Abstract：Glucose regulatory protein 78 （GRP78） is the first endoplasmic reticulum molecular chaperone to be discovered， and it is also regarded as a classic protein molecule of endoplasmic reticulum stress response， which performs multiple functions in cells. At present， abnormally up-regulated expression of GRP78 has been found in tumors， cerebral ischemia-reperfusion injury and other pathological tissues and organs. The application prospect of GRP78 as a therapeutic target for tumors and cerebral ischemic diseases cannot be ignored. This article mainly reviews the molecular structure of GRP78，the normal physiological functions， the related mechanisms of endoplasmic reticulum stress response， GRP78 and tumors， and the prognosis of ischemia-reperfusion injury are reviewed in order to reveal the functional role of GRP78 and clarify its occurrence in tumors and ischemia-reperfusion injury role in the development process.

Key words：GRP78;Endoplasmic reticulum stress;Tumor;Ischemia-reperfusion injury

葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）是熱休克蛋白70（heat shock protein 70，Hsp70）家族成員之一，也被稱為免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein， Bip）。近期大量研究表明GRP78參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腫瘤、腦缺血再灌注損傷的調(diào)節(jié)。本文主要就GRP78的分子結(jié)構(gòu)和生理功能及其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、腫瘤生長和治療、腦缺血再灌注損傷中的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制的研究進(jìn)行綜述。

1 GRP78的分子結(jié)構(gòu)和正常生理功能

GRP78主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔蛋白質(zhì)合成質(zhì)控的重要分子伴侶，參與各種細(xì)胞的生理過程。GRP78有三個結(jié)構(gòu)域，包括C端多肽的結(jié)合部位（peptide-binding結(jié)構(gòu)域）、C末端活性調(diào)節(jié)區(qū)域和N端結(jié)合ATP的結(jié)構(gòu)域（ATPase功能域）。Peptide-binding結(jié)構(gòu)域結(jié)合未折疊或錯誤折疊的蛋白多肽，在蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶作用下可促進(jìn)蛋白質(zhì)形成正確的二硫鍵，保持正確的天然構(gòu)象。N端ATPase功能域結(jié)合ATP/ADP，當(dāng)其與ADP結(jié)合，C末端活性調(diào)節(jié)區(qū)域使多肽氨基酸殘基與peptide-binding結(jié)構(gòu)域結(jié)合更緊密;而與ATP結(jié)合時，多肽鏈則從peptide-binding結(jié)構(gòu)域上釋放出來[1]。有研究表明，peptide-binding結(jié)構(gòu)域與ATPase功能域調(diào)控細(xì)胞增殖的作用具有差異性，獨(dú)立的APTase功能域可能抑制細(xì)胞增殖，而獨(dú)立的peptide-binding功能域可能促進(jìn)細(xì)胞的增殖，這兩個結(jié)構(gòu)的存在共同調(diào)節(jié)著細(xì)胞的增殖[2]。

在正常生理情況下，GRP78通過GRP78-ERdj3循環(huán)以協(xié)助細(xì)胞正確加工處理新合成的未折疊多肽鏈。起初，DnaJ蛋白與未折疊多肽鏈結(jié)合在一起，形成ERdj3-多肽鏈復(fù)合物，這有利于阻止未折疊多肽鏈的聚集。緊接著N端結(jié)合有ATP的Hsp70與DnaJ蛋白相互作用，從而保證Hsp70能被招募靠近未折疊多肽鏈，形成ATP-GRP78-ERdj3-多肽鏈復(fù)合物。ATP的存在對GRP78介導(dǎo)的多肽鏈從ERdj3中釋放至關(guān)重要。一方面，當(dāng)ATP缺失時，GRP78無法與ERdj3相互作用;另一方面，如果多肽鏈尚未從ERdj3上釋放出來，而ATP已被水解成ADP，這也將導(dǎo)致DnaJ區(qū)域與Hsp70結(jié)合不牢固，甚至出現(xiàn)解離現(xiàn)象。此外，DnaJ蛋白可以感知識別GRP78的ATP酶活性被激活或者GRP78具有依賴ATP把多肽鏈扭曲變構(gòu)的能力，如果DnaJ蛋白突變，這將會延長BiP與ERdj3的結(jié)合時間。由此可見，GRP78對于細(xì)胞合成及運(yùn)輸正常生理功能的蛋白質(zhì)起著重要作用[3]。

2 GRP78與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

GRP78在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中起著重要的調(diào)節(jié)作用。在細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的改變、氧化還原環(huán)境紊亂、蛋白質(zhì)變異、二硫鍵減少、缺乏分子伴侶或細(xì)胞能量等情況下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)與功能失衡，細(xì)胞啟動自我保護(hù)機(jī)制，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)（ERS）以對抗應(yīng)激源。當(dāng)組織細(xì)胞受到缺氧、低鈣、感染等刺激時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)大量合成GRP78，以維持細(xì)胞正常的生理功能，GRP78表達(dá)量在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時可升高至正常的數(shù)倍，過度表達(dá)的GRP78可視為未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）發(fā)生的標(biāo)志。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)發(fā)生時，過度表達(dá)的GRP78可導(dǎo)致鈣穩(wěn)態(tài)紊亂從而引起細(xì)胞凋亡，其機(jī)制主要是因?yàn)閮?nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣耗竭與胞質(zhì)內(nèi)鈣超載。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣離子的減少會改變ER內(nèi)腔蛋白質(zhì)組和分泌組的組成從而影響細(xì)胞功能和細(xì)胞活力[4]。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，在常染色體顯性遺傳性視網(wǎng)膜色素變性大鼠中，持續(xù)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)時，會發(fā)生感光細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣外流，引起胞質(zhì)鈣超載和鈣蛋白酶的激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡與視網(wǎng)膜變形。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)期間，GRP78可通過調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子滲漏從而影響細(xì)胞凋亡。最新研究發(fā)現(xiàn)，GRP78過表達(dá)可保護(hù)心肌細(xì)胞免受阿霉素毒性的損害[6]。強(qiáng)烈的熱應(yīng)激可能通過介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)鈣超載、激活線粒體凋亡途徑繼而調(diào)節(jié)促凋亡蛋白（如caspase9、caspase3、Apaf-1）的釋放[7]。

在發(fā)生 UPR時，GRP78從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的跨膜蛋白N端上解離出來，轉(zhuǎn)而與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蓄積過多的未折疊蛋白或錯誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合，以防止未折疊蛋白之間聚集。與此同時，與GRP78的解離導(dǎo)致細(xì)胞膜上三種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白的激活，分別是雙鏈RNA依賴的蛋白激酶ER激酶（PERK）、激活轉(zhuǎn)錄因子6（ATF6）、肌醇酶1（IRE-1），從而啟動UPR，調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)ERS過強(qiáng)或反應(yīng)時間過長時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能不可逆地嚴(yán)重受損，細(xì)胞會啟動凋亡信號通路，可通過激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12（caspase-12）途徑引發(fā)凋亡相關(guān)信號傳遞、c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和CHOP促凋亡途徑來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[8-11]。

3 GRP78與腫瘤的關(guān)系

GRP78的表達(dá)與腫瘤的侵襲深度、TNM分期及分化程度呈正相關(guān)。胃癌患者GRP78表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤患者的生存期和復(fù)發(fā)率相關(guān)，GRP78高表達(dá)患者的生存期較低，而復(fù)發(fā)率則顯著增高[12]。因此，研究GRP78與腫瘤生長轉(zhuǎn)移的關(guān)系有利于我們在臨床中正確地對腫瘤進(jìn)行診斷分期、治療與判斷預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)[13]，人類非小細(xì)胞型肺癌中腫瘤細(xì)胞傾向于侵襲較高基礎(chǔ)量的GRP78蛋白及其mRNA表達(dá)的細(xì)胞。由于腫瘤細(xì)胞具有代謝旺盛、生長迅速、線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)合成大于分解等代謝特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)容易出現(xiàn)營養(yǎng)物質(zhì)缺乏、缺氧、代謝物質(zhì)堆積、酸中毒等問題，從而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及GRP78表達(dá)量增多。GRP78可通過調(diào)節(jié)Wnt信號通路從而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子HOXB9過度表達(dá)，以促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和遷移[14]。在缺氧狀態(tài)下，Wnt信號通路的異?；罨蓪?dǎo)致正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變，誘導(dǎo)組織細(xì)胞過度增生。

GRP78具有抗凋亡、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長的作用。有研究表明[15]，GRP78基因沉默時可通過誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激依賴性細(xì)胞顯著抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生存能力并增加腫瘤細(xì)胞凋亡。一方面，熒光顯微鏡下證實(shí)GRP78的一個亞群作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白，與caspase-7共定位，且免疫共沉淀研究進(jìn)一步揭示了GRP78可與caspase-7前體結(jié)合形成復(fù)合物并抑制caspase-7的活化，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡[16]。近期研究表明[17]，腫瘤抑制因子KIAA1324可能在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中釋放與GRP78結(jié)合的caspase-7，抑制GRP78與caspase-7的相互作用進(jìn)而誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，GRP78可抑制BIK的凋亡活性，通過競爭結(jié)合BIK并且改變其構(gòu)象從而減少BIK與Bcl-2結(jié)合，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放，抑制細(xì)胞凋亡[16]。抑癌基因p53可通過誘導(dǎo)BIK的表達(dá)、同時抑制GRP78的表達(dá)使GRP78/BIK復(fù)合物解離，從而促進(jìn)BIK與Bcl-2的結(jié)合，促使細(xì)胞凋亡[18]。當(dāng)GRP78表達(dá)被抑制時，可明顯上調(diào)caspase-12的表達(dá)和促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的caspase-4激活，并伴有細(xì)胞凋亡增快的現(xiàn)象[19，20]。另一方面，當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時，GRP78與促凋亡蛋白CHOP的含量與活性差值大小將決定細(xì)胞是存活亦或是凋亡。當(dāng)CHOP高表達(dá)時，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡[21]。另有研究發(fā)現(xiàn)，高水平表達(dá)的GRP78可結(jié)合CHOP的N端結(jié)構(gòu)域以調(diào)節(jié)CHOP的蛋白酶體轉(zhuǎn)換，以p300依賴的方式加速CHOP泛素化，從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[22]。因此，腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的GRP78可抑制凋亡從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活。

當(dāng)GRP78基因沉默時，不僅能增加細(xì)胞脂質(zhì)含量、促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和增加活性氧簇的生成，而且可以增加循環(huán)趨化因子MCP-1聚集并將巨噬細(xì)胞募集到腫瘤微環(huán)境中[23]。臨床數(shù)據(jù)顯示CD47在多種人類實(shí)體瘤中表達(dá)上調(diào)，并與較差的生存率相關(guān)[24]。當(dāng)沉默GRP78基因時可顯著降低LCC9乳腺癌細(xì)胞中CD47的表達(dá)，這種作用有利于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫識別能力及對T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的敏感性[23]。因此GRP78在腫瘤細(xì)胞中通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝水平而調(diào)節(jié)細(xì)胞的存亡。

GRP78對腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移也發(fā)揮著調(diào)控作用。采用免疫組化檢測前列腺癌患者的腫瘤組織時發(fā)現(xiàn)，高等級前列腺癌細(xì)胞比低等級腫瘤細(xì)胞免疫染色更強(qiáng)[25]。另外，在食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者中，高轉(zhuǎn)移細(xì)胞中的GRP78表達(dá)明顯高于ESCC非轉(zhuǎn)移細(xì)胞。體內(nèi)外研究中都可發(fā)現(xiàn)GRP78的下調(diào)能顯著抑制ESCC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力[26]。當(dāng)使用GRP78 siRNA或敲除GRP78基因干擾或阻斷GRP78在細(xì)胞表面的表達(dá)時，可使腫瘤細(xì)胞的侵襲浸潤能力相應(yīng)降低[27]。上述研究說明GRP78在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中起著重要作用。

近年來大部分轉(zhuǎn)移癌患者治療失敗的原因歸結(jié)于腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生了耐藥性。GRP78的過度表達(dá)是癌細(xì)胞對標(biāo)準(zhǔn)抗癌治療藥物產(chǎn)生耐藥性的其中一種機(jī)制。研究表明，抗雌激素乳腺癌細(xì)胞系表達(dá)高水平的GRP78[27]，因此腫瘤細(xì)胞中GRP78表達(dá)上調(diào)是內(nèi)分泌治療耐藥性的一個驅(qū)動因素。與單獨(dú)使用他莫昔芬（TAM）相比，聯(lián)合使用GRP78抑制劑及他莫昔芬療法可使小鼠乳腺腫瘤的重量與面積明顯縮小。因此，抑制GRP78可恢復(fù)或增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的內(nèi)分泌治療敏感性[23]。鼻咽癌細(xì)胞亦可通過激活GRP78從而對放療化療產(chǎn)生的耐藥作用[28]。小分子治療藥物CXL146可降低多重耐藥癌細(xì)胞株中GRP78的表達(dá)，繼而恢復(fù)癌細(xì)胞對標(biāo)準(zhǔn)療法的敏感性[29]。腫瘤細(xì)胞可能通過上調(diào)GRP78的表達(dá)繼而降低對抗癌藥物的敏感性，因此，癌癥標(biāo)準(zhǔn)療法結(jié)合GRP78抑制劑可作為癌癥治療的一種新方法。由于GRP78存在于癌細(xì)胞的細(xì)胞表面，因此GRP78已成為抗癌小分子藥物的靶標(biāo)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，能靶向結(jié)合細(xì)胞表面GRP78抗體的納米顆粒mAb GRP78-NPs可將藥物有效地轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤細(xì)胞中，通過有效抑制癌細(xì)胞的侵襲能力從而發(fā)揮抗腫瘤作用，這給開發(fā)具有特定靶向治療作用的納米載體提供了可能性，能夠提高抗腫瘤藥物的靶向性，減少其對正常細(xì)胞的毒性作用，為癌癥患者的治療方法提供新的研究方向[30]。

4 GRP78與大腦缺血再灌注損傷

腦缺血再灌注損傷后，由于腦細(xì)胞缺血、缺氧導(dǎo)致自由基增多、鈣超載、炎癥級聯(lián)反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，使得GRP78表達(dá)水平顯著升高[31]，并且可觀察到缺血半暗區(qū)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的增加，提示大腦缺血再灌注損傷與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及細(xì)胞凋亡相關(guān)。正常神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的GRP78僅微弱表達(dá)，但是在缺血缺氧等應(yīng)激反應(yīng)中，GRP78與PERK，ATF6，IRE1三種蛋白質(zhì)解離，暴露各自的結(jié)構(gòu)域。其中的ATF6作用于啟動子，激活核酸內(nèi)切酶IRE-1α，上調(diào)GRP78相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與翻譯。GRP78能與錯誤折疊蛋白和未折疊蛋白相結(jié)合，從而促進(jìn)蛋白質(zhì)的正確折疊，維持細(xì)胞的正常生理功能。有研究顯示，輕度的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)即可引起GRP78的表達(dá)上調(diào)，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自身保護(hù)作用達(dá)到最佳水平，并抑制促凋亡蛋白CHOP的表達(dá)[32]，使神經(jīng)細(xì)胞得以存活。但GRP78的保護(hù)作用有限，當(dāng)腦組織缺血缺氧時間延長，再灌注后其損傷程度加劇，長時間或過強(qiáng)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激不僅無法繼續(xù)維持神經(jīng)細(xì)胞的功能，甚至可以誘導(dǎo)CHOP[8]、caspase-12[9]、JNK[10]等表達(dá)，此時GRP78可激活凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使GRP78從抗凋亡作用向促凋亡轉(zhuǎn)變。另外，大腦缺血再灌注后，大量炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-6等）參與腦細(xì)胞凋亡[33]，這意味著減少炎癥因素可減輕大腦缺血再灌注損傷。近期有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定對腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，可以顯著降低腦缺血再灌注引起的神經(jīng)功能缺損評分和腦水腫腦梗死面積，同時神經(jīng)細(xì)胞凋亡也顯著降低。其保護(hù)機(jī)制可能與顯著降低GRP78后下游PERK-CHOP-Caspase-11依賴性信號通路有關(guān)[34]。

5總結(jié)

隨著社會的進(jìn)展，人類生活方式與生存環(huán)境的改變，腫瘤、急性缺血性中風(fēng)等疾病已越來越影響人類健康，甚至危及生命。GRP78作為首個被發(fā)現(xiàn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶，在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著多種功能，通過研究認(rèn)識其在疾病的發(fā)生與進(jìn)展中的作用，我們可以尋找疾病治療的潛在靶點(diǎn)，為患者的治療方法提供新的方向。在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的GRP78是一個功能分子靶點(diǎn)，GRP78可促進(jìn)癌細(xì)胞生長浸潤轉(zhuǎn)移、抑制凋亡，并且影響癌細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性。針對GRP78的治療方法可提高抗癌藥物的療效，減輕毒副作用，有利于腫瘤患者的治療和康復(fù)。大腦缺血再灌注后細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)時，導(dǎo)致GRP78表達(dá)量升高，同時伴有大量炎癥因子及細(xì)胞凋亡增加的現(xiàn)象，這意味著在腦缺血再灌注疾病中，降低GRP78的表達(dá)可抑制炎癥反應(yīng)及細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)的作用。

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收稿日期：2020-06-04;修回日期：2020-07-14

編輯/成森