吉非替尼分子靶向治療晚期肺腺癌的臨床觀察

劉卓環(huán) 羅美華 鄒愛梅 黃江遠

肺癌是臨床高發(fā)的惡性腫瘤,發(fā)病率和死亡率均位居所有惡性腫瘤的首位,其中約30%～40%為肺腺癌。本病起病隱匿,早期多無明顯癥狀,部分患者確診時已處于晚期,治療困難,預(yù)后較差。聯(lián)合鉑類的一線標準化療方案是本病首選治療方法,培美曲塞為多目標抗葉酸制劑,在本病的一、二線治療及維持治療中獲得了一定的臨床療效,且毒副反應(yīng)較輕［1］。但化療容易發(fā)生耐藥,一旦化療失敗需要尋找新的治療途徑。分子靶向治療為治療腫瘤提供了新的思路,吉非替尼是代表性的靶向治療藥物,屬于表面生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI),能夠阻斷腫瘤細胞增殖信號傳導(dǎo),抑制腫瘤血管新生,促進腫瘤細胞凋亡,達到抗腫瘤作用［2］。本研究進一步分析吉非替尼分子靶向治療晚期肺腺癌的臨床療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年1 月～2018 年1 月在本院治療的30例晚期肺腺癌患者,其中男19例,女11例；年齡42～86 歲,平均年齡(64.1±15.8)歲；腫瘤病灶直徑2～5.5 cm,平均腫瘤病灶直徑(3.6±1.8)cm；所有患者均經(jīng)病理學(xué)及細胞學(xué)檢查確診為晚期肺腺癌,EFGR基因檢測提示突變,病理TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期,CT 檢查顯示肺部有可評估病灶,美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2 分,預(yù)計生存時間>3 個月,既往未接受過化療、分子靶向及免疫治療。排除血常規(guī)及血生化異常者、小細胞肺癌或者繼發(fā)性肺癌；本研究經(jīng)本院倫理委員會批準,所有患者均知情同意,自愿加入研究。

1.2 方法 所有患者均采用吉非替尼［AstraZeneca UK Limited(英國),批準文號J20140142］治療,第8～21 天口服,250 mg/d,共服用4 個療程；疾病控制者繼續(xù)服用250 mg/d,直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)才停藥［3］。

1.3 觀察指標及判定標準 觀察患者近期臨床療效、毒副反應(yīng)、生存期、腫瘤標志物CEA 變化。毒副反應(yīng)包括皮疹、貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔潰瘍、腹瀉。生存期包括中位無進展生存期和總生存期。治療前后采集患者空腹外周靜脈血2 ml,用化學(xué)發(fā)光法測定腫瘤標志物CEA,統(tǒng)計CEA 降低率及無變化率。療效判定標準：根據(jù)WHO 實體瘤治療效果標準判定療效。分為CR、PR、SD 和PD。CR：腫瘤病灶完全消失,維持>1 個月；PR：腫瘤最長直徑縮小>30%,維持>1 個月；SD：腫瘤最長直徑縮小20%～30%,維持>1 個月；PD：腫瘤最長直徑增大>20%,或出現(xiàn)新的病灶［4］。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效 30 例患者中,CR3 例、PR13 例、SD8 例、PD6 例,治療ORR 為53.33%,DCR 為80.00%。見表1。

表1 30 例患者近期臨床療效 ［n,n(%)］

2.2 毒副反應(yīng) 發(fā)生皮疹18 例(60.00%)、腹瀉6 例(20.00%),口腔潰瘍4 例(13.33%)、轉(zhuǎn)氨酶升高2 例(6.67%),無貧血、血小板減少、中性粒細胞減少、惡心嘔吐發(fā)生。以上毒副反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度,對癥處理后可緩解。

2.3 生存期及腫瘤標志物CEA 變化 中位無進展生存期為(9.2±1.3)個月,總生存期為(21.4±3.2)個月；CEA 降低14 例(46.67%),無變化16 例(53.33%)。

3 討論

早期肺腺癌起病隱匿,不易發(fā)現(xiàn),大多數(shù)患者均發(fā)展至中晚期才確診。晚期肺腺癌已發(fā)生肺內(nèi)及遠處轉(zhuǎn)移,無法進行手術(shù)根治,姑息性化療是主要的治療手段。以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合標準化療方案是主要的一線治療方案,但化療藥物對腫瘤細胞的選擇性較差,對機體正常功能的損傷明顯,治療效果不理想,且部分患者因化療毒副反應(yīng)反而降低了生存質(zhì)量、縮短了生存時間［5］。臨床回顧性實驗顯示,化療的客觀緩解隨著化療次數(shù)的增加而降低,一線客觀緩解率為20.9%,二線客觀緩解率為16.3%,三線客觀緩解率為2.3%,四線客觀緩解率為0［6］。因此,臨床亟需一種有效的治療方法。

近年來,分子靶向治療在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)展迅速。臨床研究表明,EGFR 在大多數(shù)肺腺癌中過度表達,能夠影響腫瘤的增殖及凋亡,調(diào)控腫瘤細胞周期。而阻斷絡(luò)氨酸酶活化,可抑制EGFR 激活,從而抑制細胞分裂周期進程、加速細胞凋亡、減少新生血管生成、抑制腫瘤細胞浸潤和轉(zhuǎn)移,并提高化療藥物在腫瘤內(nèi)濃度,增強化療效果［7］。同時,行阻斷EGFR 的分子靶向治療對免疫系統(tǒng)功能干擾小,具有較強的選擇性和針對性,適于長時間治療,有效降低了毒副反應(yīng)發(fā)生率。

吉非替尼屬于口服分子靶向治療藥物,可選擇性阻斷EGFR-TK 的活性,阻止EGFR 同源和異源二聚體的形成,抑制腫瘤的分化、增殖,并抗腫瘤血管新生,控制腫瘤發(fā)展。臨床研究顯示,吉非替尼的療效與EGFR 基因突變密切相關(guān),對一線化療失敗的患者也有良好療效［8］。2002 年一項大規(guī)模、多中心、雙盲Ⅱ期臨床試驗顯示,至少接受過一次含鉑類化療方案的ⅢB或Ⅳ期非小細胞肺腺癌(NSCLC)患者,口服吉非替尼250 mg/d 的客觀緩解率為18.4%和11.8%,治療有效率為40.3%和43.0%,且全身毒副反應(yīng)較小,少見血液及骨髓系統(tǒng)毒副反應(yīng),最常見的是皮疹和腹瀉［9］。證實吉非替尼是一種安全、有效的治療藥物。

臨床研究顯示,CEA 水平與腫瘤進展密切相關(guān),CEA 水平的高低可預(yù)測腫瘤嚴重程度及患者生存期［10］。本研究中,吉非替尼治療后,晚期肺腺癌的疾病控制率明顯提高,毒副反應(yīng)較輕微,對癥處理后均可緩解,顯示出了較好的療效及安全性。同時,增強了對CEA 的抑制效果,在一定程度上延長了生存時間,有助于改善預(yù)后。但晚期肺腺癌的總體死亡率仍較高,尚缺乏根治性手段,需要臨床不斷研發(fā)新型治療藥物,以提高臨床療效。

綜上所述,吉非替尼對晚期肺腺癌的療效確切,毒副反應(yīng)總體較輕,機體耐受性良好,并可延長生存期,值得在臨床推廣使用。