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    頭孢克肟顆粒雜質(zhì)檢測的均勻設(shè)計及優(yōu)化

    2020-11-24 07:51:38吳建偉余俊先
    中國醫(yī)院用藥評價與分析 2020年10期
    關(guān)鍵詞:克肟主峰純度

    吳建偉,余俊先

    (1.浙江莎普愛思藥業(yè)股份有限公司研發(fā)部,浙江 平湖 314200;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部,北京 100050)

    頭孢克肟為第3代口服頭孢菌素,臨床上用于敏感菌引起的呼吸道感染、膽道感染及尿道感染等[1]。《中華人民共和國藥典:二部》(2015年版)[2]首次收載了頭孢克肟及其制劑,美國藥典(40版)[3]、歐洲藥典(8.0版)[4]均有收載,歐洲藥典提供了有關(guān)雜質(zhì)名稱(A、B、C、D、E和F)及其結(jié)構(gòu)式,但未提供分離各已知雜質(zhì)的色譜參數(shù)。本課題組前期研究建立了有關(guān)雜質(zhì)的檢測方法,但是在檢測影響因素(60 ℃放置30 d,40 ℃放置30 d)樣品時,出現(xiàn)了未知雜質(zhì),其中一個未知雜質(zhì)與雜質(zhì)B分離度無法基線分離,另外系統(tǒng)適應(yīng)性溶液中已知雜質(zhì)分離度不能完全達(dá)到基線分離,仍有優(yōu)化空間。本研究采用均勻設(shè)計優(yōu)化了方法,并通過JMP軟件[5-8],建立模型,根據(jù)模型提出可行的設(shè)計空間。

    1 材料與方法

    1.1 藥品與試劑

    待測樣品:頭孢克肟待測樣品(純度98.7%,批號為X180201F,莎普愛思藥業(yè)股份有限公司)。標(biāo)準(zhǔn)品:頭孢克肟對照品(純度89.0%,批號為KWK1702079,自標(biāo)),雜質(zhì)A對照品(純度98.0%,批號為PIBKW-A,Pharmaceutical Chemistry Laboratory Co.,Ltd,USA),雜質(zhì)B對照品(純度92.1%,批號為2757-021A11,TLC Pharmaceutical Standards Ltd,CAN),雜質(zhì)C對照品(純度98.0%,批號為PAC-047-10,Aozeal Certified Standards, Inc, USA),雜質(zhì)D對照品(純度98%,批號為PITBKW-D,Pharmaceutical chemistry Laboratory Co.,Ltd,USA),雜質(zhì)E對照品(純度99.1%,批號為171221-2,Pharmaceutical Chemistry Laboratory Co.,Ltd,USA),雜質(zhì)F對照品(純度98.5%,批號為A-02,Pharmaceutical chemistry Laboratory Co.,Ltd,USA)。乙腈(色譜純,批號為18015097,Tedia Co.,Inc,USA);磷酸二氫鉀(分析純,批號為20170210,北京化工廠);氫氧化鈉(分析純,批號為20170518,北京化工廠);25%四丁基氫氧化銨(TBA,分析純,批號為20180113,天津光復(fù)精細(xì)化工研究所)。

    1.2 儀器

    LC-20AD-PDA型高效液相色譜儀(日本島津公司);PDA20 A型高效液相色譜儀(日本島津公司),紫外檢測器,光電二極管檢測器;AB135-S型十萬分之一電子天平(METTLER TOLEDO公司);BSA124S-CW型千分之一電子天平(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司);FX-312-001/FX-312-002型pH計(雷磁科學(xué)儀器有限公司)。

    2 方法

    2.1 色譜條件及溶液配制

    2.1.1 色譜條件:SilGreen色譜柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),柱溫40 ℃,流速1.0 ml/min,進(jìn)樣體積10 μl,紫外檢測波長254 nm。

    2.1.2 溶液配制:(1)磷酸鹽緩沖液(pH=7.0),取磷酸二氫鉀0.68 g,加0.1 mol/L氫氧化鈉溶液29.1 ml,用水稀釋至100 ml,即得。(2)雜質(zhì)定位母液,取雜質(zhì)A—F各適量,精密稱定,分別用溶劑溶解并稀釋制成每1 ml約含雜質(zhì)A、B、C、D、E及F各100 μg。(3)雜質(zhì)定位溶液,精密量取雜質(zhì)定位母液各1 ml,分別置于10 ml容量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻。(4)空白輔料溶液,精密稱取空白輔料約950 mg,置于50 ml容量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,過濾,即得。(5)系統(tǒng)適用性溶液,精密稱取對照品約10 mg,精密量取雜質(zhì)A—F定位溶液各1 ml,置于同一10 ml容量瓶中,加溶劑溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得。(6)供試品溶液,取40、60 ℃的30 d樣品適量,加溶劑溶解并稀釋制成每1 ml約含頭孢克肟1 mg的溶液,作為供試品溶液。取上述溶液各10 μl,分別注入液相色譜儀。

    2.1.3 均勻試驗(yàn)設(shè)計:《中華人民共和國藥典》收載的頭孢克肟有關(guān)物質(zhì)方法色譜柱為C18柱,流動相為TBA溶液(取10%的TBA溶液25 ml,加水1 000 ml,用磷酸調(diào)節(jié)pH為7.0)-乙腈(V∶V=72∶28)。頭孢克肟結(jié)構(gòu)中有2個羧基,根據(jù)文獻(xiàn)[9],pKa1=2.10(針對羧基)、pKa3=3.73(針對羧基甲氧基亞氨基),pH>其pKa 2個單位時,羧基均解離,在溶液中帶負(fù)電荷,與TBA形成離子對,頭孢克肟及其雜質(zhì)可能由于羧基的pKa不同,流動相的TBA濃度不同而提供不同的選擇性,另外有機(jī)相比例也會對各物質(zhì)保留及分離產(chǎn)生影響。故選擇pH、TBA及乙腈比例為考察因素,見表1。

    表1 因素及水平表

    設(shè)計的流動相條件見表2,考察可能對分離度影響較大的3個因素:pH、TBA及乙腈。

    表2 均勻試驗(yàn)設(shè)計

    3 結(jié)果

    選擇分離度為考察指標(biāo),但不同色譜條件下,峰順序可能發(fā)生變化,分離度均為正數(shù),在模型上無法反映出峰順序顛倒。通常兩色譜峰保留時間差>2 min可以較好的分離,暫選擇不易分離的關(guān)鍵峰對,其保留時間之差(ΔR)作為考察指標(biāo)。系統(tǒng)適用性中雜質(zhì)峰的出峰時間、供試品中與雜質(zhì)B相鄰的未知雜質(zhì)出峰時間及關(guān)鍵峰對的保留時間之差見表3。

    表3 保留時間或保留時間差(min)

    主峰及雜質(zhì)D、雜質(zhì)B及未知雜質(zhì)、雜質(zhì)E及雜質(zhì)F保留時間接近,不易分析,將這3對作為關(guān)鍵峰對,其保留時間之差分別表示為ΔR(主峰-雜質(zhì)D)、ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))、ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)。采用JMP軟件以標(biāo)準(zhǔn)最小二乘法回歸分析。各回歸模型見圖1。

    A.ΔR(主峰-雜質(zhì)D)模型參數(shù);B.ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))模型參數(shù);C.ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)模型參數(shù)

    可見,ΔR(主峰-雜質(zhì)D)主要受pH影響,ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))主要受TBA用量及乙腈交互作用影響,ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)影響因素為各因素主效應(yīng)及TBA用量與乙腈的交互作用。各影響因素的影響曲面圖見圖2—4。

    pH為影響ΔR(主峰-雜質(zhì)D)的顯著因素,pH在5.5~7時,pH越大,ΔR(主峰-雜質(zhì)D)越大,見圖2。

    圖2 ΔR(主峰-雜質(zhì)D)曲面圖

    pH與TBA交互作用為影響ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))的顯著因素,TBA用量低時,乙腈比例越高;TBA用量高時,乙腈比例越高,ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))越大,見圖3。

    圖3 ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))曲面圖

    pH、TBA、乙腈及TBA、乙腈的交互作用為影響ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)的顯著因素,當(dāng)固定pH=6.5,TBA用量低時,乙腈比例越高;TBA用量高時,乙腈比例越高,ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)越大,見圖4。當(dāng)ΔR(主峰-雜質(zhì)D)、ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))、ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)均>2 min時,等高線圖見圖5—7。

    圖4 ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)曲面圖

    TBA為13 ml時,在白色區(qū)域中[模型預(yù)測ΔR(主峰-雜質(zhì)D)、ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))、ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)均>2 min]可選擇pH=6.5、乙腈23%為中點(diǎn),設(shè)計空間為pH=6.5±0.25;乙腈為23%±2%,見圖5。

    圖5 TBA 13 ml等高線圖

    TBA為10 ml時,在白色區(qū)域中[模型預(yù)測ΔR(主峰-雜質(zhì)D)、ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))、ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)均>2 min]可選擇pH=6.5、乙腈23%為中點(diǎn),設(shè)計空間為pH=6.5±0.25;乙腈為23%±2%,見圖6。

    圖6 TBA 10 ml等高線圖

    TBA為8 ml時,模型預(yù)測ΔR(主峰-雜質(zhì)D)、ΔR(雜質(zhì)B-未知雜質(zhì))、ΔR(雜質(zhì)F-雜質(zhì)E)均>2 min的區(qū)域已不存在。綜上,流動相可行的設(shè)計空間之一為pH=6.5±0.25,乙腈為23%±2%,TBA為10~13 ml,見圖7。采用pH=6.5,乙腈23%,TBA 13 ml,分離度較好,見圖8—9。

    圖7 TBA 8 ml等高線圖

    圖8 優(yōu)化后系統(tǒng)適用性圖

    上曲線為60 ℃、30 d樣品;下曲線為40 ℃、30 d樣品

    4 討論

    在新藥研究領(lǐng)域,工藝優(yōu)化、處方篩選的過程中需要對多影響因素及水平進(jìn)行比較,考察其對結(jié)果的影響并優(yōu)化。目前的相關(guān)研究多采用正交設(shè)計、均勻設(shè)計和效應(yīng)面法對條件進(jìn)行優(yōu)化。正交設(shè)計是利用一套系統(tǒng)的正交表將多因素和多水平進(jìn)行組合均勻搭配,合理安排,從而減少實(shí)驗(yàn)次數(shù),同時提供較多的信息[10]。均勻設(shè)計,又稱均勻設(shè)計試驗(yàn)法,或空間填充設(shè)計,是基于數(shù)論方法推導(dǎo)出來的一種實(shí)驗(yàn)設(shè)計方法[11-15]。效應(yīng)面法是利用實(shí)驗(yàn)設(shè)計并通過實(shí)驗(yàn)得到一定數(shù)據(jù),采用多元二次方程來擬合因素和效應(yīng)值之間的函數(shù)關(guān)系,通過對回歸方程的分析來尋求最優(yōu)工藝參數(shù),解決多變量問題的一種統(tǒng)計方法[16-17]。

    從整體評價來看,效應(yīng)面法要優(yōu)于均勻設(shè)計法和正交設(shè)計法,均勻設(shè)計法優(yōu)于正交設(shè)計法,效應(yīng)面法在多因素、多水平的試驗(yàn)方面比均勻設(shè)計法更全面,比正交試驗(yàn)法更簡化。均勻設(shè)計與正交設(shè)計相比,更適用于多因素多水平的試驗(yàn),進(jìn)一步增強(qiáng)正交設(shè)計實(shí)驗(yàn)點(diǎn)在空間具有“均勻分散性”的優(yōu)點(diǎn),與效應(yīng)面法相比對一般效應(yīng)值出現(xiàn)在最佳實(shí)驗(yàn)條件區(qū)域附近的變化較為靈敏。根據(jù)均勻設(shè)計法在這一方面的突出特性,本研究將均勻設(shè)計應(yīng)用到頭孢克肟顆粒的雜質(zhì)檢測,得到了方法可行的設(shè)計空間。本研究結(jié)果表明,采用均勻設(shè)計和JMP模型處理可以快速優(yōu)化頭孢克肟顆粒有關(guān)物質(zhì)檢測的方法,且優(yōu)化后的方法快捷有效。

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