孕早期PAPP-A、β-HCG、Hcy等多參數(shù)綜合評(píng)估胎兒生長(zhǎng)受限的價(jià)值

彭繼文，李佩佩，徐怡然，諸珍珍，葉玲麗

(溫州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，溫州 325000)

胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)指胎兒生長(zhǎng)由于受母體、胎兒、胎盤(pán)等病理因素影響，未達(dá)到其應(yīng)有的遺傳潛能，多表現(xiàn)為超聲估測(cè)體重或腹圍低于相應(yīng)胎齡第10百分位數(shù)[1]。但目前國(guó)際上對(duì)FGR尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。FGR在發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率在5%～15%之間，在發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率更高，約為10%～55%。FGR是產(chǎn)科常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，更是除胎兒結(jié)構(gòu)畸形外導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的最重要原因[2-3]，同時(shí)它還可能帶來(lái)兒童期及成人期的不良結(jié)局，包括兒童期的認(rèn)知障礙，成人期的肥胖、卒中、心血管疾病、2型糖尿病等[4-5]。導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限的原因主要有三大類(lèi)，母體、胎兒、胎盤(pán)及臍帶因素。妊娠相關(guān)蛋白A(pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A)是由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞及蛻膜細(xì)胞合成并分泌的一種大分子糖蛋白，它對(duì)妊娠早期的維持及胎兒胎盤(pán)的生長(zhǎng)發(fā)育起著一定的作用[6]。人絨毛膜促性腺激素(HCG)是由胎盤(pán)的合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白，對(duì)妊娠的維持起到重要的作用。同型半胱氨酸(Hcy)的升高近年來(lái)也被更多的發(fā)現(xiàn)與FGR有關(guān)[7]。目前尚無(wú)有效指標(biāo)可以早期預(yù)測(cè)FGR，故本文主要研究PAPP-A、β-HCG、Hcy、孕早期身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡等多參數(shù)的綜合評(píng)估對(duì)FGR的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇于2019年1～12月在我院產(chǎn)檢診斷為FGR的60例孕婦為研究對(duì)象(實(shí)驗(yàn)組，n=60)，同期產(chǎn)檢正常的90例孕婦為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)FGR 的診斷參考《婦產(chǎn)科學(xué)(第9 版)》定義：孕周超過(guò)37周后分娩的胎兒體質(zhì)量<2.5 kg，低于對(duì)應(yīng)孕周胎兒體重的第10百分位數(shù)以下或胎兒腹圍小于對(duì)應(yīng)孕周腹圍的第10百分位數(shù)以下；(2)單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期高血壓疾病，胎盤(pán)早剝及前置胎盤(pán)，羊水異常，妊娠合并糖尿病、血栓性疾病及自身免疫系統(tǒng)疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)允許實(shí)施(倫理編號(hào)：2019-25)。

二、研究方法

對(duì)所有孕婦進(jìn)行早期血清學(xué)唐氏篩查，篩查孕周(9～13+6)周。采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)血清PAPP-A水平，化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)血清β-HCG水平，全自動(dòng)生化分析儀雙試劑循環(huán)酶法測(cè)定血清Hcy水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組孕婦各指標(biāo)的比較

將兩組研究對(duì)象各參數(shù)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)孕早期BMI、孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡及孕齡在兩組間無(wú)顯著性差異(P均>0.05)，而PAPP-A及β-HCG、Hcy在兩組間存在顯著性差異(P均<0.05)，且從中位數(shù)水平看，實(shí)驗(yàn)組PAPP-A及β-HCG的中位值顯著低于對(duì)照組，而實(shí)驗(yàn)組Hcy的中位值顯著高于對(duì)照組(P均<0.05)(表1)。

二、研究指標(biāo)與FGR的二元logistic回歸分析

Logistic回歸分析顯示，PAPP-A和β-HCG與FGR的發(fā)生存在顯著負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，而Hcy與FGR的發(fā)生存在顯著正相關(guān)性(P<0.05)，孕婦預(yù)產(chǎn)期年齡及孕早期BMI與FGR的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)(表2)。

表1 兩組孕婦各指標(biāo)比較[(-±s)，M(P25，P75)]

表2 研究指標(biāo)與FGR的相關(guān)性分析

三、研究指標(biāo)單項(xiàng)或聯(lián)合評(píng)估對(duì)FGR預(yù)測(cè)價(jià)值

通過(guò)ROC曲線計(jì)算各參數(shù)單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)的曲線下面積(AUC)，發(fā)現(xiàn)PAPP-A、β-HCG及Hcy這三個(gè)參數(shù)的AUC均大于0.700，具有較好的診斷價(jià)值。三個(gè)單獨(dú)指標(biāo)中，Hcy的診斷效能較高，而三者聯(lián)合預(yù)測(cè)診斷效能高于任何一項(xiàng)單獨(dú)指標(biāo)，AUC值達(dá)到0.910，且聯(lián)合預(yù)測(cè)的特異性及Youden指數(shù)也是最高的。另外Hcy參數(shù)在診斷上分別與β-HCG、PAPP-A具有顯著性差異(AUC 95%CI不重疊)，而β-HCG、PAPP-A兩者在診斷上不存顯著性差異(AUC 95%CI重疊)。孕早期BMI、預(yù)產(chǎn)期年齡對(duì)是否發(fā)生FGR的預(yù)測(cè)價(jià)值不顯著(表3，圖1)。

表3 各參數(shù)指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用診斷FGR的效能

圖1 各指標(biāo)參數(shù)預(yù)測(cè)FGR的ROC曲線

討 論

眾所周知，胎兒生長(zhǎng)受限與嚴(yán)重的妊娠并發(fā)癥相關(guān)，可以導(dǎo)致許多圍產(chǎn)期不良事件，并且可能進(jìn)一步導(dǎo)致成人期的病理狀況。然而，大約75%的FGR直到出生才被確認(rèn)而進(jìn)行回顧性診斷，在低危妊娠婦女中FGR的檢出率僅約為15%[8]。目前臨床上尚無(wú)有效的檢測(cè)指標(biāo)可以早期篩查FGR，因此尋找FGR早期的臨床診斷指標(biāo)非常重要。本文主要研究孕早期PAPP-A水平、β-HCG水平、Hcy水平、預(yù)產(chǎn)期年齡、孕早期BMI與FGR的相關(guān)性，了解這些參數(shù)對(duì)FGR是否可以起到一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，從而能為早期篩查FGR提供一定診斷依據(jù)。

妊娠相關(guān)血漿蛋白A(PAPP-A)是一種與妊娠相關(guān)的大分子糖蛋白，也是一種胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白酶，是由合體滋養(yǎng)層細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞合成并分泌入血，其水平取決于胎盤(pán)的體積和功能。PAPP-A在人體中對(duì)于配子的發(fā)育、孕卵的著床以及維持胎兒的生長(zhǎng)、發(fā)育等具有顯著作用[9]。目前已知PAPP-A、β-HCG不僅與唐氏綜合征的篩查關(guān)系密切[10]，與不良妊娠的發(fā)生也存在著非常密切的關(guān)系[11]。Yu等[12]發(fā)現(xiàn)FGR組中的中位PAPP-A明顯低于對(duì)照組(0.83 vs. 1.19，P<0.05)。Spencer 等[11]也發(fā)現(xiàn)中位PAPP-A在FGR組及子癇前期組明顯低于正常對(duì)照組，低水平的PAPP-A預(yù)示了不良的妊娠結(jié)局。在本研究中實(shí)驗(yàn)組的中位PAPP-A水平顯著低于對(duì)照組(0.76 vs. 1.52，P<0.05)，這與以往研究報(bào)道結(jié)果一致。另外本研究通過(guò)二元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)PAPP-A與FGR的發(fā)生存在顯著負(fù)相關(guān)性，這也說(shuō)明了低水平的PAPP-A與FGR的發(fā)生相關(guān)。本研究通過(guò)ROC曲線得出PAPP-A曲線下面積為0.756，根據(jù)最大Youden指數(shù)求的最佳切割值為0.447，以此切割值對(duì)FGR的敏感性為82.1%，特異性為62.6%。由此可見(jiàn)，PAPP-A對(duì)FGR有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。PAPP-A由胎盤(pán)分泌，生長(zhǎng)受限胎兒的胎盤(pán)發(fā)育不良也會(huì)導(dǎo)致PAPP-A分泌不足。而PAPP-A又是胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factors，IGFs)結(jié)合蛋白，低水平的PAPP-A對(duì)IGF的正向調(diào)節(jié)作用減弱，IGFs活性降低，又會(huì)造成胎盤(pán)繼發(fā)不良和滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足[13]。故測(cè)定孕早期母血PAPP-A 的水平可作為判定胎盤(pán)功能及估計(jì)胎兒發(fā)育的一項(xiàng)輔助指標(biāo)。

人絨毛膜促性腺激素(HCG)是受精卵著床后由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的一種糖蛋白。在受精卵著床1天后即可在母血清中檢測(cè)出，在妊娠8～10周達(dá)高峰，以后迅速下降，至產(chǎn)后2周內(nèi)消失。HCG在孕早期可以維持妊娠，因此倘若孕早期HCG分泌不足將影響胚胎和胎盤(pán)的發(fā)育，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。Ong等[14]對(duì)5 584例孕10～14周單胎妊娠孕婦進(jìn)行了血清β-HCG和PAPP-A的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)低水平的PAPP-A或β-HCG與隨后發(fā)生的妊娠并發(fā)癥相關(guān)。Dugoff等[15]也證實(shí)在發(fā)生FGR的孕母血清β-HCG輕度降低。劉興會(huì)等[16]也認(rèn)為在妊娠早期不明原因的PAPP-A或者β-HCG水平的降低與FGR相關(guān)。本研究結(jié)果也證實(shí)FGR組的中位β-HCG水平顯著低于對(duì)照組(0.87 vs. 1.39，P<0.05)，且β-HCG與FGR的發(fā)生也同樣存在顯著負(fù)相關(guān)性，β-HCG曲線下面積0.721，根據(jù)最大Youden指數(shù)求的最佳切割值為0.367，以此切割值對(duì)FGR的敏感性為94.9%，特異性為41.8%。由此可見(jiàn)，β-HCG對(duì)FGR也具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。其原因可能是FGR患者胎盤(pán)形成不良或胎盤(pán)受損引起β-HCG分泌減少。但也有不少研究發(fā)現(xiàn)孕早期β-HCG的升高與不良妊娠相關(guān)[17]，因此目前對(duì)于β-HCG與FGR的相關(guān)性尚未有統(tǒng)一的結(jié)論，有待于進(jìn)一步的研究。

血清Hcy是一種含硫氨基酸，它需要經(jīng)過(guò)蛋氨酸循環(huán)、硫轉(zhuǎn)化、直接釋放至細(xì)胞外三條代謝途徑生成。而高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)則是由于Hcy代謝途徑異常導(dǎo)致其在體內(nèi)過(guò)度積聚引起。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)Hcy與FGR的關(guān)系做了不少研究。張偉等[18]發(fā)現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限患兒的母血和臍血中的Hcy均高于對(duì)照組，新生兒的出生體重與母血和臍血中的Hcy呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。Gadhok等[19]也發(fā)現(xiàn)Hcy水平在FGR組與正常組中存在差異。本研究中實(shí)驗(yàn)組的Hcy均值明顯高于對(duì)照組，且回歸分析發(fā)現(xiàn)Hcy與FGR的發(fā)生存在顯著正相關(guān)，通過(guò)ROC曲線可以得出Hcy曲線下面積為0.853，根據(jù)最大Youden指數(shù)求的最佳切割值為0.711，以此切割值對(duì)FGR的敏感性為79.5%，特異性為87.9%。由此可見(jiàn)，β-HCG對(duì)FGR也具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。這也說(shuō)明Hcy水平與FGR具有一定的相關(guān)性。目前已知Hcy是胎盤(pán)血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與不良妊娠的發(fā)生存在密切的相關(guān)[20]。而Hcy導(dǎo)致FGR的原因可能是由于它對(duì)胎盤(pán)血管的損傷，導(dǎo)致胎盤(pán)血流灌注不足，使得胎盤(pán)難以向胎兒供給營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)又阻礙胎兒排出有害代謝產(chǎn)物，從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限[21]。

目前最新專(zhuān)家共識(shí)認(rèn)為母體病史、體格檢查、血清學(xué)檢查和子宮動(dòng)脈多普勒檢查可用于篩查FGR，但因?yàn)楦鞣N臨床研究設(shè)計(jì)不同，對(duì)篩查效果的評(píng)價(jià)存在較大的差異。而導(dǎo)致FGR的病因多涉及母體、胎兒、胎盤(pán)及臍帶因素，故單獨(dú)應(yīng)用某個(gè)指標(biāo)進(jìn)行FGR的評(píng)估預(yù)測(cè)會(huì)存在一定的局限性和不可靠性。Yu等[12]指出孕前期PAPP-A和ADAM 12水平和孕中期子宮動(dòng)脈PI與FGR存在一定相關(guān)性。單獨(dú)PAPP-A預(yù)測(cè)FGR的敏感性僅達(dá)21%，AUC值為0.57，而聯(lián)合ADAM 12、孕中期子宮動(dòng)脈PI后，三者聯(lián)合預(yù)測(cè)FGR的敏感性達(dá)68%，聯(lián)合AUC值高達(dá)0.80。本研究中，PAPP-A、β-HCG以及 Hcy三者中Hcy對(duì)FGR的預(yù)測(cè)特異性最高，Youden指數(shù)最高，但是敏感性卻不及HCG。故單一指標(biāo)并不能達(dá)到最高的診斷效能。當(dāng)將三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合預(yù)測(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC值高達(dá)0.910，敏感性達(dá)82.1%，特異性達(dá)89.0%，Youden指數(shù)為0.711?？梢?jiàn)聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC值、特異性及Youden指數(shù)都是最高的，所以其診斷效能也最高，故聯(lián)合預(yù)測(cè)可以提高FGR預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度。由于FGR的病因復(fù)雜，臨床上尚未有明確的檢測(cè)指標(biāo)可以有效預(yù)測(cè)FGR的發(fā)生，還需要進(jìn)一步研究探索。

本研究的結(jié)果可以對(duì)產(chǎn)科臨床工作給以借鑒和參考，當(dāng)孕婦早期以上三種血清學(xué)指標(biāo)同時(shí)出現(xiàn)異常時(shí)，建議密切監(jiān)測(cè)其日后的產(chǎn)檢情況，警惕FGR的發(fā)生。