晚期肺癌分子靶向藥療效及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的思考

段軼茜

江蘇省南通市第三人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇南通 226006

晚期肺腺癌患者經(jīng)過一、二線化療、EGFR-TKI（表皮生長因子-酪氨酸激酶抑制劑）分子靶向治療失敗后，或晚期肺鱗癌患者拒絕化療，尤其是EGFR野生型的肺腺癌患者，若ZPS（體力狀況）評(píng)分在0～2分，且排除靶向藥的禁忌證，后續(xù)的治療可考慮抗腫瘤血管生成的靶向藥聯(lián)合中藥治療?，F(xiàn)介紹該科使用阿帕替尼、安羅替尼聯(lián)合中藥治療晚期肺癌的臨床效果及其與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)關(guān)聯(lián)度的思考。

1 臨床資料

病例1.患者楊某，男，71歲，2019年2月1日因“刺激性干咳，活動(dòng)后胸悶氣急”查胸腹部CT顯示：左肺下葉癌（大小8.8×8.1 cm）伴肺內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，兩側(cè)鎖骨上窩、縱隔及兩側(cè)肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移，胸腔積液等。頭顱MR示：左側(cè)頂葉轉(zhuǎn)移瘤 （長徑約0.7 cm）。胸水涂片找到癌細(xì)胞。肺穿刺活檢病理：腺癌。基因檢測(cè)：EGFR野生型，TP53突變。診斷：左下肺癌cT4N3M1Ⅳ期 腦、肺、左側(cè)腎上腺、兩側(cè)鎖骨上窩、縱隔及兩側(cè)肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 腺癌。既往有“高血壓”“糖尿病”“腦梗死”均10余年，平素血壓控制在130/80 mmHg，“心房顫動(dòng)”2年，20年前有“肺結(jié)核”病史，吸煙20余年。入院后除予胸水間斷引流外，以參苓白術(shù)散+生脈散+沙參麥冬湯為主方，在主方的基礎(chǔ)上加用五苓散和葶藶子30 g、桑白皮20 g、瓜蔞15 g、薤白15 g健脾利水、瀉肺平喘，減少胸水引流的次數(shù)，減輕患者胸悶氣急的癥狀。2019年3月26日予阿帕替尼 250 mg/d（國藥準(zhǔn)字 H20140103；規(guī)格：250 mg/粒，口服，療程：1個(gè)月為1個(gè)療程）分子靶向治療。治療2周后出現(xiàn)血壓較前上升（BP：170/100 mmHg），將氨氯地平（國藥準(zhǔn)字H20113236；5 mg bid，口服，降壓藥療程不定，是根據(jù)血壓調(diào)整，一般是終生服用，除非低血壓，不用降壓藥）加量后血壓控制尚可。治療1個(gè)月后出現(xiàn)手足綜合征Ⅰ級(jí)，胸悶干咳較前緩解，未出現(xiàn)咯血、腹瀉等。2019年4月27日 CT顯示：左肺下葉癌（大小7.7×6.8 cm）伴兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤部分縮小、囊變，兩側(cè)鎖骨上窩、縱隔及兩側(cè)肺門多發(fā)淋巴結(jié)縮小；左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤（長徑約1.2 cm），胸水較前減少。頭顱MR提示腦轉(zhuǎn)移瘤較前相仿。2019年5月25日CT顯示：左肺下葉癌較前略減?。ù笮〖s7.2×6.8 cm），兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤部分略增大，部分囊變明顯，兩側(cè)鎖骨上窩、縱隔及兩側(cè)肺門多發(fā)淋巴結(jié)較前縮??；左側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤（長徑約1.0 cm）。頭顱MR提示腦轉(zhuǎn)移瘤較前相仿。療效評(píng)價(jià)為PR（部分緩解）。目前阿帕替尼仍在服用中，已用7個(gè)月，治療期間ZPS評(píng)分穩(wěn)定在2分，患者的OS（總生存期）延長了7個(gè)月。

圖1 2019-03-26 阿帕替尼治療前（A、B、C）、2019-04-27 阿帕替尼治療后 1 個(gè)月（D、E、F）、2019-05-25 阿帕替尼治療后 2 個(gè)月（G、H、I）胸部CT表現(xiàn)Figure 1 Chest CT findings of 2019-03-26 before apatinib treatment(A,B,C),2019-04-27 one month after apatinib treatment(D,E,F),2019-05-25 two months after apatinib treatment(G,H,I)

病例2.患者陸某，女，90歲，2017年12月5日因“咳嗽咳痰，活動(dòng)后胸悶氣喘”查 CT顯示：左肺上葉癌（大小約3.2×2.7 cm）伴左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移，左側(cè)大量胸腔積液，左肺下葉不張等。胸水涂片找到癌細(xì)胞，病理提示肺腺癌?；?檢 測(cè) ：EGFR：Exon21 L858R 突 變 ，TP53：Exon8 突 變 。2018年1月29日予第一代EGFR-TKI吉非替尼 （易瑞可）250 mg/d （國藥準(zhǔn)字 H20163465； 規(guī)格：250 mg/粒，口服，1個(gè)月為1個(gè)療程）分子靶向治療。治療1個(gè)月后出現(xiàn)手足綜合征Ⅰ級(jí)，予地塞米松新霉素霜 （國藥準(zhǔn)字H44024185；20 g 1只膏藥，3次/d，外用，療程根據(jù)皮疹情況）對(duì)癥處理后皮疹消退?？诜翘婺?年，年內(nèi)定期復(fù)查CT提示肺部病灶縮小，胸水減少。2019年2月25日患者胸悶氣急、咳嗽加重，CT提示肺部病灶增大，基因檢測(cè)：EGFR T790M突變。2019年3月8日改為第三代EGFR-TKI奧希替尼80 mg/d（國藥準(zhǔn)字J20180027；規(guī)格：80 mg/粒，口服，療程：1個(gè)月為1個(gè)療程）分子靶向治療。治療3個(gè)月后患者仍需端坐呼吸，癥狀未明顯改善。2019年5月31日 CT顯示：左肺上葉癌較前進(jìn)展（大小約3.7×3.2 cm），左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，縱隔及左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（最大約 2.1×1.7 cm），肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移（最大長徑約 0.7 cm），癌性淋巴管炎，左側(cè)胸腔積液伴局部包裹。診斷：左上肺癌 cT3N2M1Ⅳ期 左側(cè)胸膜、縱隔、左肺門淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移腺癌，癌性淋巴管炎，左側(cè)胸腔積液等。2019年6月10日改予阿帕替尼（國藥準(zhǔn)字H20140103；規(guī)格：250 mg/粒，口服，療程：1個(gè)月為1個(gè)療程）分子靶向治療，由于該患者易出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，故予小劑量阿帕替尼125 mg/d。治療2周后患者胸悶氣急癥狀明顯改善，基本能平臥。同時(shí)患者出現(xiàn)潮熱自汗，在主方的基礎(chǔ)上加用玉屏風(fēng)散和五味子9 g、鍛龍牡各30 g、廣藿香12 g、浮小麥40 g、糯稻根40 g、癟桃干30 g益氣收斂止汗，潮熱自汗明顯改善。2019年7月22日CT顯示：左肺上葉癌（大小約2.8×2.3 cm）及左側(cè)胸膜、縱隔、左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（最大約1.8×1.5 cm）均較前好轉(zhuǎn)，肝臟轉(zhuǎn)移灶較前相仿，左側(cè)胸水減少。療效評(píng)價(jià)為PR。目前阿帕替尼仍在服用中，已用4個(gè)月，治療期間ZPS評(píng)分穩(wěn)定在2分?；颊咴诩翘婺帷W希替尼分別耐藥后，OS又延長了4個(gè)月。

病例3.患者何某，女，48歲，2015年8月5日因“咳嗽咳痰”查 CT顯示：左肺下葉占位（大小 15.5×11.5×6.5 cm）伴縱膈多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移瘤，左側(cè)第3肋骨內(nèi)緣骨皮質(zhì)蟲蝕樣骨質(zhì)破壞，考慮受侵。2015年8月18日行左下肺葉切除術(shù)+左側(cè)胸壁結(jié)節(jié)活檢術(shù)，術(shù)后病理：左下肺中低分化腺癌，多發(fā)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，胸壁下見癌累及，胸膜侵犯（+），脈管侵犯（+），未見神經(jīng)侵犯，支氣管切緣未見癌累及。 免疫組化：瘤細(xì)胞 TTF-1（+），NapsinA（+），P63（弱+），P40（-），EGFR（++），Her-2（-），ALK-1（-），Ki-67（+20%）?；驒z測(cè)：EGFR野生型。2016年9月出現(xiàn)胸背部疼痛，查CT顯示：左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移較前進(jìn)展，胸椎及左側(cè)部分肋骨多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，余轉(zhuǎn)移灶相仿。2016年10月26日予阿帕替尼250 mg/d分子靶向治療 （國藥準(zhǔn)字H20140103；規(guī)格：250 mg/粒，口服，療程：1 個(gè)月為 1 個(gè)療程）。治療2個(gè)月后出現(xiàn)手足綜合征Ⅰ級(jí)，自行緩解，未出現(xiàn)繼發(fā)性高血壓、蛋白尿、腹瀉等不良反應(yīng)。之后定期查CT示左側(cè)胸膜等轉(zhuǎn)移灶均較前相仿。2018年11月再次出現(xiàn)胸背部疼痛，2018年11月13日CT顯示：左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移較前明顯進(jìn)展，左肺癌性淋巴管炎，余轉(zhuǎn)移灶相仿。診斷：左下肺癌術(shù)后pT4N2M1Ⅳ期 骨、左側(cè)胸膜、縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 中低分化腺癌，左肺癌性淋巴管炎。2018年11月13日停用阿帕替尼。2018年11月22日予一線培美曲塞+順鉑（培美曲塞 0.6 d 1，0.2/支，國藥準(zhǔn)字 H20080176；靜滴；順鉑 30 mg d1-3，30 mg/支，國藥準(zhǔn)字 H20033936；靜滴，該化療方案21 d為1療程）方案化療1周期。患者化療后惡心嘔吐、呃逆明顯，先后予胃復(fù)安 （國藥準(zhǔn)字H14020782；10 mg/支，用 10 mg，肌肉注射，臨時(shí)用）、托烷司瓊（國藥準(zhǔn)字 H20060460；5 mg/支，用 5 mg，靜滴，臨時(shí)用）、奧氮平（國藥準(zhǔn)字 H20010799；10 mg/粒，用 2.5 mg，睡前口服，根據(jù)病情決定療程）、安定 （國藥準(zhǔn)字H22022683， 10 mg/支，用 10 mg，肌肉注射，臨時(shí)用）治療后仍時(shí)有發(fā)作，嚴(yán)重影響了患者的食欲、睡眠，在主方的基礎(chǔ)上加用旋覆代赭湯、芍藥甘草湯、蘆根30 g、姜竹茹6 g、丁香6 g、枇杷葉30 g、桔梗6 g宣通肺氣，理氣健脾，和胃降逆，治療3 d后患者未再呃逆、嘔吐。2018年12月26日患者拒絕進(jìn)一步化療，予三線安羅替尼12 mg/d（規(guī)格：12 mg/粒）分子靶向治療，連用2周，停用1周，3周為1個(gè)療程。用藥2個(gè)月后出現(xiàn)手足綜合征Ⅰ級(jí)，1級(jí)腹瀉，均自行緩解。2019年6月11日CT顯示左肺癌性淋巴管炎及左側(cè)胸膜等轉(zhuǎn)移灶均較前相仿，療效評(píng)價(jià)為SD（穩(wěn)定）。目前安羅替尼（國藥準(zhǔn)字 H20180004；12 mg/d，12 mg/粒，1 次/d，口服，連續(xù)服藥 2周，停藥1周，即3周為1個(gè)療程）仍在服用中，已用10個(gè)月余，治療期間ZPS評(píng)分穩(wěn)定在1分?；颊叩腛S延長了4年。

圖2 2019-05-31阿帕替尼治療前（A）、2019-07-22阿帕替尼治療后1個(gè)月（B）胸部CT表現(xiàn)Figure 2.Chest CT findings of 2019-05-31 before apatinib treatment(A),2019-07-22 one month after apatinib treatment(B)

2 討論

王子卿等[3]研究發(fā)現(xiàn)：沙參、黃芪、白術(shù)、茯苓等可提高Lewis肺癌小鼠的免疫功能，通過抑制VEGFR-2的表達(dá)起到抗腫瘤血管生成的療效。該研究以參苓白術(shù)散+生脈散+沙參麥冬湯為主方潤肺健脾。用藥多選擇藥性甘平之品，盡量少用苦寒?dāng)∥?、溫燥傷津之品，基本不用蟲類的抗癌中藥。脾肺之氣的顧護(hù)尤為重要，食納不香或第1次口服中藥湯劑的肺癌患者更應(yīng)注意，否則患者會(huì)因口感不適不能堅(jiān)持用藥。通過辨證論治，中藥能減輕患者的癥狀，改善食欲、睡眠，緩解其焦慮抑郁的情緒。提高腫瘤患者機(jī)體的免疫力和生活質(zhì)量，明顯延長生存時(shí)間是最重要的，是抗癌治療的最終目標(biāo)，也是分子靶向藥物療效評(píng)價(jià)的最重要標(biāo)準(zhǔn)。

圖3 2016-3-16 阿帕替尼治療前（A、B、C）、2017-02-23 阿帕替尼治療后 1 年（D、E、F）、2018-10-23 阿帕替尼治療后 2 年余（G、H、I）、2019-06-11 改為安羅替尼后半年（J、K、L）胸部CT表現(xiàn)Figure 3.Chest CT findings of 2016-3-16 before apatinib treatment(A,B,C),2017-02-23 1 year after apatinib treatment(D,E,F),2018-10-23 more than 2 years after apatinib treatment(G,H,I),and 2019-06-11 half a year after changing to anlotinib(J,K,L)

CHOI標(biāo)準(zhǔn)[4]不但能通過CT值反映腫瘤的密度，而且重視患者的癥狀有無改善。完全緩解（CR）：無新發(fā)病灶，原先的病灶完全消失；部分緩解（PR）：CT值下降不小于15%HU或最大長徑縮小不小于10%；穩(wěn)定（SD）：沒有因腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致癥狀加重，不符合CR、PR、PD；疾病進(jìn)展（PD）：有新發(fā)病灶，CT值不符合PR或最大長徑增大不小于10%。CHOI標(biāo)準(zhǔn)比RECIST標(biāo)準(zhǔn)[5]有更好的敏感性及特異性，能更好地預(yù)測(cè)PFS及OS?？鼓[瘤血管生成靶向藥的療效評(píng)價(jià)除了觀察腫瘤直徑的變化，更重要的是觀察腫瘤的密度有無降低，患者的生存質(zhì)量有無改善，壽命有無延長。RECIST標(biāo)準(zhǔn)僅評(píng)價(jià)腫瘤的直徑，卻缺乏對(duì)腫瘤密度的評(píng)價(jià)，未體現(xiàn)與OS的相關(guān)性，所以在評(píng)價(jià)抗腫瘤血管生成靶向藥的療效上，存在一定的局限性。而CHOI標(biāo)準(zhǔn)是以腫瘤的密度、大小以及癥狀的變化作為綜合評(píng)價(jià)療效的標(biāo)準(zhǔn)，癌灶內(nèi)部壞死、空洞、囊變均可能提示治療獲益，與OS密切相關(guān)，可以更全面地反映抗腫瘤血管生成靶向藥的療效。

中醫(yī)講究整體觀念，治療應(yīng)“以人為本”，不能僅僅依靠影像學(xué)去評(píng)價(jià)療效，當(dāng)遇到影像學(xué)難以精確分辨以及客觀測(cè)量靶病灶大小的如病例3肺癌術(shù)后，那么患者癥狀的緩解，ZPS評(píng)分的改善要顯著優(yōu)于腫瘤的消退。

以上3個(gè)病例均證實(shí)了抗腫瘤血管生成靶向藥聯(lián)合中藥對(duì)晚期肺癌的療效。大部分患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均能耐受，且口服靶向藥相對(duì)于靜脈化療不良反應(yīng)小。通過藥物的干預(yù)、減量、甚至停藥觀察，不良反應(yīng)如手足綜合征、高血壓等均能改善，使癌癥患者長期帶瘤生存，改善不適的癥狀，提高生活質(zhì)量，顯著延長生存期。姜珊等[6]研究：消巖湯可降低阿帕替尼治療惡性腫瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率如蛋白尿(治療組：16.02%，對(duì)照組：45.52%)、手足綜合征(治療組：8.25%，對(duì)照組：19.62%)。 許林利等[7]研究發(fā)現(xiàn)：中藥能緩解阿帕替尼導(dǎo)致的蛋白尿的副作用，由原先的尿蛋白（+++）轉(zhuǎn)為陰性。鐘慧等[8]研究認(rèn)為：苦參注射液可降低阿帕替尼的不良反應(yīng)發(fā)生率10%低于對(duì)照組的40%。例如該文的第3例通過中藥辨證論治，能夠明顯緩解分子靶向藥導(dǎo)致的惡心嘔吐的不良反應(yīng)，總生存期延長了4年。但在臨床上應(yīng)選擇合適的患者，不應(yīng)選擇PS評(píng)分差的患者，否則應(yīng)用抗腫瘤血管生成靶向藥會(huì)存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。

通過以上臨床病例的分析，需要進(jìn)一步研究以下問題：腫瘤靶病灶縮小，OS是否一定獲益；PFS獲益，OS是否一定獲益；疾病進(jìn)展后生存期（SPP）是否對(duì)OS的影響更大；阿帕替尼能否成為EGFR野生型肺腺癌或肺鱗癌的一個(gè)有效靶向藥；阿帕替尼提高吉非替尼、奧希替尼耐藥后EGFR突變的肺腺癌的生存獲益是否普遍；以上問題還需要臨床不斷探索、研究，從而找到針對(duì)腫瘤患者最適合的治療方案。