不同手術(shù)入路途徑對(duì)胸中段老年食管癌患者VEGF-HIFα-PTEN表達(dá)水平及腫瘤轉(zhuǎn)移的影響

(湖南省人民醫(yī)院 湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院心胸外科，湖南 長(zhǎng)沙410005)

食管癌是世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)惡性腫瘤，且隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)[1]。食管癌的發(fā)病與多種因素有關(guān)，如種族、遺傳、飲食、職業(yè)和性別、年齡等有關(guān)，目前臨床上主要通過(guò)手術(shù)治療[2-3]。胸中段食管癌是食管癌的常見(jiàn)類型，臨床上可采用左胸路徑入路治療和右胸路徑入路治療。但目前對(duì)兩種入路方式的選擇優(yōu)劣上尚無(wú)明確的定論。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體參與了細(xì)胞的增殖、分化及轉(zhuǎn)移等生理過(guò)程[4]，缺氧誘導(dǎo)因子α(HIFα)在快速增殖的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)明顯升高[5]，PTEN(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)蛋白是細(xì)胞內(nèi)常見(jiàn)的促凋亡蛋白[6]，三者均與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移和凋亡等過(guò)程相關(guān)。本文分析不同手術(shù)入路途徑對(duì)胸中段老年食管癌患者VEGF-HIFα-PTEN表達(dá)水平及腫瘤轉(zhuǎn)移的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以本院2012年1月至2015年1月期間收治的老年胸中段食管癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)手術(shù)病理學(xué)檢查確診為食管癌；年齡>60歲；食管癌均位于胸中段；臨床資料完整且同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前存在明顯的心肝腎功能異?；颊?；并發(fā)其他惡性腫瘤患者；神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙患者；代謝系統(tǒng)疾病患者；自身免疫系統(tǒng)疾病患者；臨床資料不完整、未完成本研究患者。160例患者按照不同治療方法分為兩組：左胸路徑組70例和右胸路徑組90例。左胸路徑組中男43例，女27例，年齡62～76歲，平均(68.8±7.8)歲，其中鱗癌患者64例，腺癌患者6例。右胸路徑組中男56例，女34例，年齡62～77歲，平均68.9±7.3歲，其中鱗癌患者80例，腺癌患者10例。兩組研究對(duì)象在性別比例、平均年齡、腫瘤類型等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法

左胸路徑組患者行左胸兩切口入路手術(shù)治療：將患者手術(shù)的切口開(kāi)在左胸后外側(cè)，經(jīng)患者的第6肋間進(jìn)入胸腔，探查并游離食管，切斷研究對(duì)象游離的中段食管，切除周?chē)哪[瘤組織，并將該部位的淋巴結(jié)進(jìn)行清掃，完成后進(jìn)行弓上胃食管吻合術(shù)治療。右胸路徑組患者行右胸三切口手術(shù)入路手術(shù)治療：患者麻醉后進(jìn)行右胸路徑手術(shù)治療，在患者的右胸第5肋間前外側(cè)開(kāi)切口，進(jìn)入胸腔。然后探究患者的病情情況并對(duì)全胸食管游離，將患者的胸膜和腫瘤的周?chē)嚓P(guān)組織切除，對(duì)隆突下、食管旁等部位淋巴結(jié)清掃。調(diào)整患者位置為仰臥位后在上腹正中切口，游離全胃并保留血管，清掃腹部淋巴結(jié)，縫合處理殘端并擴(kuò)大食管裂孔。將中段食管切除，并對(duì)右側(cè)氣管、上縱膈三角旁的淋巴結(jié)清掃，引出冠狀胃并切除食管癌，行頸部食管吻合術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分析兩組患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及疼痛視覺(jué)模擬量表(VAS，總分1～10分，得分越高表示疼痛越重)評(píng)分、術(shù)后引流時(shí)間及住院時(shí)間差異性，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法分析患者治療前后血清中VEGF(檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司)、VEGFR(檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司)、HIFα(檢測(cè)試劑盒購(gòu)自CST公司)及PTEN(檢測(cè)試劑盒購(gòu)自R&D公司)水平變化，分析患者淋巴結(jié)清掃情況及患者術(shù)后腫瘤的1年轉(zhuǎn)移率、3年轉(zhuǎn)移率和患者1年生存率和3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較

與左胸路徑組比較，右胸路徑組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及VAS評(píng)分明顯升高(P<0.05)；兩組術(shù)后引流時(shí)間及住院時(shí)間比較，差異無(wú)顯著性(P>0.05，表1)。

表1 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)比較分析

2.2 兩組患者治療前后血清中VEGF-HIFα-PTEN水平變化

兩組患者治療后血清中VEGF、VEGFR、HIFα水平均明顯降低而PTEN水平明顯升高(P<0.05)，且觀察組患者的上述指標(biāo)變化更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清中VEGF-HIFα-PTEN水平變化 (ng/mL)

與本組治療前比較，aP<0.05；與左胸路徑組治療后比較，bP<0.05

2.3 兩組患者淋巴結(jié)清掃情況

與左胸路徑組比較，右胸路徑組患者的淋巴結(jié)清掃率明顯升高(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者淋巴結(jié)清掃情況 (例)

2.4 兩組患者腫瘤轉(zhuǎn)移及生存情況

與左胸路徑組比較，右胸路徑組患者的1年轉(zhuǎn)移率、3年轉(zhuǎn)移率明顯降低而1年生存率和3年生存率明顯升高(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者腫瘤轉(zhuǎn)移及生存情況

(例，%)

組別n1年轉(zhuǎn)移率3年轉(zhuǎn)移率1年生存率3年生存率左胸路徑組7020(28.6)33(47.1)51(72.9)43(61.4)右胸路徑組9018(20.0)28(31.1)80(88.9)59(65.6)χ24.3493.9985.1284.895P<0.05<0.05<0.05<0.05

3 討 論

胸中段食管癌是臨床上最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，且容易向腹腔、頸部及縱膈等部位的淋巴結(jié)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者的生存狀態(tài)。手術(shù)治療是目前治療胸中段食管癌的常見(jiàn)手段，但關(guān)于手術(shù)術(shù)式的選擇方面尚無(wú)明確的定論。左胸路徑入路治療和右胸路徑入路治療是目前常用的兩種措施。經(jīng)左胸入路是目前臨床上最常采用的手術(shù)方式，僅需要1～2個(gè)切口即可快速進(jìn)入胸腔，且患者在手術(shù)過(guò)程中無(wú)需變化體位，操作簡(jiǎn)便。但該手術(shù)入路由于受到手術(shù)操作空間和胸主動(dòng)脈弓阻擋等的影響，在腫瘤游離操作時(shí)較為困難。經(jīng)右胸三切口的手術(shù)更符合解剖結(jié)構(gòu)特征的要求，更符合根治性治療切除的原則。本文結(jié)果顯示：與左胸路徑組相比，右胸路徑組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及VAS評(píng)分明顯升高，淋巴結(jié)清掃率明顯升高，1年轉(zhuǎn)移率、3年轉(zhuǎn)移率明顯降低而1年生存率和3年生存率明顯升高；患者治療后血清中VEGF、VEGFR、HIFα水平均明顯降低而PTEN水平明顯升高，提示不同手術(shù)入路途徑對(duì)胸中段老年食管癌患者的臨床效果及血清中VEGF-HIFα-PTEN表達(dá)水平和腫瘤轉(zhuǎn)移有不同影響。

VEGF及其受體是參與了細(xì)胞的增殖、分化和轉(zhuǎn)移等過(guò)程，且在多種消化系統(tǒng)惡性腫瘤中均表現(xiàn)為明顯的異常[7-8]。食管癌患者的血清VEGF水平均較高，且VEGF的表達(dá)可能與分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，食管癌患者的血清VEGF、Bcl-2水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均呈正相關(guān)[9]，化療聯(lián)合加味良附丸對(duì)于晚期胃癌具有一定的治療效果，可降低血清VEGF水平，提高患者的生活質(zhì)量[10]。同時(shí)，大蒜素下調(diào)VEGF/Wnt/β-catenin通路的表達(dá)來(lái)有效抑制食管癌，且放化療聯(lián)合恩度治療能有效降低中晚期食管癌患者血清VEGF水平，提高2年內(nèi)患者生存率[11-12]。本文結(jié)果提示右胸路徑組患者的效果優(yōu)于左胸路徑組可能與其抑制VEGF及其受體有關(guān)?？焖僭鲋车募?xì)胞中通常會(huì)出現(xiàn)微環(huán)境缺氧狀態(tài)，尤其是在快速增殖的腫瘤細(xì)胞中尤為明顯，而HIFα蛋白表達(dá)的升高是該過(guò)程的分子表現(xiàn)[13-14]。參麥注射液能增強(qiáng)奧沙利鉑抗結(jié)腸惡性腫瘤的作用，其機(jī)制可能與抑制HIF-1α介導(dǎo)的血管生成信號(hào)通路相關(guān)[15]，抑制HIF-1α基因表達(dá)可降低血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制與下調(diào)PI3K/AKT信號(hào)通路有關(guān)[16]。本文結(jié)果可能與其抑制HIF-1α有關(guān)。PTEN是細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖作用的蛋白，且PTEN可能參與舌癌發(fā)生與發(fā)展過(guò)程[17]，PTEN-Long可抑制人腦膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞裸鼠異體移植瘤的生長(zhǎng)，機(jī)制可能與下調(diào)PI3K-AKT-NF-κB信號(hào)通路有關(guān)[18]。已有的研究也發(fā)現(xiàn)食管縱隔單門(mén)入路在出血量、腫瘤適形性、手術(shù)時(shí)間等方面與胸腔鏡下多口手術(shù)和開(kāi)放入路相當(dāng)[19]，而上縱隔的解剖情況是食管切除術(shù)中確定最佳手術(shù)入路的關(guān)鍵因素[20]。雖然食道手術(shù)的右胸入路很少使用，但通過(guò)在患者右胸切開(kāi)食道，食道裂孔分離胃，患者術(shù)后1年生存率為66.7%；合適的手術(shù)切口對(duì)手術(shù)的成功非常重要，老年肺功能不全患者可選擇性右胸入路[21-22]。本文證實(shí)右胸路徑組患者經(jīng)治療后血清中PTEN水平均明顯升高，提示右胸路徑組患者的效果優(yōu)于左胸路徑組可能與其促進(jìn)PTEN表達(dá)有關(guān)。

因此，本文分析兩種手術(shù)入路途徑對(duì)患者的臨床指標(biāo)的影響，同時(shí)分析了相關(guān)因子水平的變化情況。VEGF、VEGFR、HIFα及PTEN等均是與腫瘤增殖等相關(guān)的生物大分子，從側(cè)面反映手術(shù)治療的臨床效果。