血清白細胞介素-33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進展

陳禎蕾 秦新月

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400016

白細胞介素-33（interleukin-33，IL-33）是白細胞介素-1 家族新成員，最初來源于高壁內(nèi)皮細胞，以30 kb 的前體蛋白形式在內(nèi)皮細胞核內(nèi)高表達。在腫瘤、心血管、呼吸、消化系統(tǒng)等疾病中發(fā)揮了重要作用。作為Th1/Th2 軸上的關(guān)鍵因子，IL-33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中是一把雙刃劍，既能加重疾病發(fā)展，也能延緩病情。本文查閱大量資料，分別從動物實驗和臨床試驗兩個方面，闡述了IL-33與各類中樞疾病的關(guān)系以及發(fā)病機制，希望能為治療這些疾病提供新的突破口。

1 IL-33與受體ST2的特點

IL-33 的N 段端具有螺旋結(jié)構(gòu)，是其核心區(qū)域，而C 端具有特異性的b-三葉草結(jié)構(gòu)，是與受體結(jié)合的特殊部位。ST2 是IL-33 的特異性受體，主要有ST2膜受體（ST2L）和可溶型ST2（sST2）兩種類型[1]。IL-33與ST2L 結(jié)合后通過NF-kB 及MAPK 通道調(diào)節(jié)Th1/Th2 細胞軸平衡，發(fā)揮細胞因子的作用[2]。IL-33 既可以作為轉(zhuǎn)錄因子在細胞核內(nèi)與染色體結(jié)合，也可以作為細胞因子在細胞外發(fā)揮作用。炎癥發(fā)生時，它的前體在中性粒細胞絲氨酸蛋白酶、彈性蛋白酶等作用下剪切為成熟的IL-33，分泌到細胞外，與ST2 受體結(jié)合后導(dǎo)致Th1/Th2 軸失衡，產(chǎn)生IL-4、IL-5 等Th2型細胞，引發(fā)保護作用；或者趨化肥大細胞等Th1型細胞，以及誘導(dǎo)嗜堿性粒細胞產(chǎn)生IL-1β、IL-13 等一系列炎癥因子，介導(dǎo)免疫級聯(lián)反應(yīng)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-33大量表達于小鼠的腦、脊髓、胃、皮膚等部位[4]，也表達于人體多種組織結(jié)構(gòu)與細胞中，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌、心臟、肺臟、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞[5]。當細胞受損時釋放出來，啟動免疫反應(yīng)。IL-33在動物和人體神經(jīng)系統(tǒng)的高表達，是進行各項研究的基礎(chǔ)。

2 IL-33與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

2.1 IL-33與顱內(nèi)感染

研究報告表明，IL-33 通過調(diào)節(jié)Th1/Th2 細胞平衡，在病毒、細菌、寄生蟲、真菌等感染性疾病中發(fā)揮重要作用[6]。

2.1.1 病毒性顱內(nèi)感染 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染中，IL-33/ST2 通路可以調(diào)節(jié)機體對病毒的免疫反應(yīng)。動物實驗中，當腦脊髓炎病毒感染實驗小鼠后，該組小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細胞高表達IL-33，并且神經(jīng)膠質(zhì)細胞的效應(yīng)器功能增強[7]。在臨床試驗中，病毒性顱內(nèi)感染的患者外周血及腦脊液IL-33 較正常組升高[8]。這些研究表明在中樞病毒性感染中，IL-33 起重要的保護作用。可能的機制為：機體對病毒入侵產(chǎn)生的免疫保護主要由細胞免疫[細胞毒性T淋巴細胞（CTL 細胞）]介導(dǎo)；而IL-33 是DAMPs 途徑的關(guān)鍵因子，能活化CTL細胞、自然殺傷（NK）細胞、中性粒和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子，同時分泌TNF-γ 和γ-干擾素（INF-γ）等炎癥因子，參與清理病毒的免疫作用[9-10]。

2.1.2 細菌性顱內(nèi)感染 IL-33 的防御作用不僅與病毒性感染相關(guān)，也和細菌性感染有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)感染了假單胞菌和革蘭陰性桿菌的小鼠高表達IL-33 mRNA，從而啟動機體清除系統(tǒng)[11]。同樣，黃小燕等[8]的臨床試驗也證明，細菌性顱內(nèi)感染的患者外周血及腦脊液IL-33 較正常組高，可作為的輔助診斷指標。這些研究表明IL-33在細菌感染中發(fā)揮了重要作用，一方面可能與IL-33在細菌感染中上調(diào)Th2 細胞，促進巨噬細胞分泌TNF-γ，加強對脂多糖抗原的吞噬有關(guān)；另一方面可能與IL-33 誘導(dǎo)免疫細胞（如中性粒細胞、CTL 細胞）的成熟，以及放大免疫細胞活性有關(guān)[2]。

2.1.3 腦型瘧疾 瘧疾是最常見的寄生蟲感染，腦型瘧疾是惡性瘧疾之一，可導(dǎo)致意識障礙、多器官衰竭甚至死亡，其危害作用可能與Th1/Th2 反應(yīng)嚴重失衡有關(guān)。IL-33 水平在腦型瘧疾血清中的升高[12-13]，但其在機體內(nèi)所起的作用，不同的研究有不同結(jié)果。有研究表明，IL-33 通過促進大腦細胞間黏附分子（ICAM）和LT-α表達，趨化細胞毒性T細胞，能促進伯氏鼠瘧原蟲（PbA）腦型虐疾的發(fā)生[12]。而Besnard 等[13]研究證實，IL-33 通過產(chǎn)生Th2 細胞因子（IL-4、IL-13 等），加速M2型巨噬細胞極化，從而能增加清除PbA 能力。研究結(jié)果的不統(tǒng)一，可能與IL-33 的作用階段有關(guān)，但都表明了IL-33在腦型瘧疾中發(fā)揮了重要作用，給臨床藥物干預(yù)通道提供了新思路。

2.1.4 隱球菌性腦膜炎 新型隱球菌是一種條件致病菌，主要侵犯器官移植、重癥感染等免疫力下降的患者，當其侵犯中樞時，可能會導(dǎo)致病死率較高的新型隱球菌腦膜炎。發(fā)生的機制可能與Th1/Th2 細胞比例出現(xiàn)紊亂有關(guān)[14]。張蕾等[15]通過酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA） 和流式細胞等實驗室檢測方法，發(fā)現(xiàn)新型隱球菌腦膜炎患者血清IL-33 水平明顯增高，并且表達水平與Th2 細胞成正比。雖然具體機制尚不明確，但可能與IL-33 參與Th 細胞的平衡來調(diào)節(jié)真菌免疫有關(guān)，這需要更多的研究來為臨床提供依據(jù)。

3 IL-33與腦血管疾病

3.1 缺血性卒中

急性腦梗死是一種高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的腦血管疾病，在動物實驗中，證明了IL-33 可通過ST2 受體激活下游Foxp3，增加缺血腦Treg 細胞比例，從而改善缺血性腦卒中[16]。臨床研究發(fā)現(xiàn)在急性腦梗死患者血清中IL-33 水平增高，與預(yù)后成正相關(guān)，是急性腦卒中的保護因子[17]?？赡艿臋C制為：IL-33 使Th1/Th2 軸發(fā)生傾斜，一方面抑制Th1 細胞因子，減少INF-g分泌，阻止泡沫細胞的產(chǎn)生，有穩(wěn)定斑塊、延緩動脈硬化的作用；另一方面與減少凋亡蛋白及增加Tregs 的產(chǎn)生有關(guān)[18]。

3.2 出血性卒中

蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）是一種出血性腦血管疾病，與IL-33在急性腦梗死的神經(jīng)保護作用相比，它可能在這類疾病中扮演神經(jīng)毒性角色。據(jù)研究，與正常人相比，IL-33在中樞神經(jīng)系統(tǒng)患者血清中升高[19]。由此激活星形膠質(zhì)細胞引發(fā)包括IL-1β，TNF-α 在內(nèi)的炎癥風(fēng)暴，損傷神經(jīng)元；相反，抑制L-1β、TNF-α 等炎癥因子能緩解SAH 早期腦損傷以及腦血管痙攣，從而改善預(yù)后[20]。說明IL-33 可能成為SAH 治療中的潛在靶點。

4 IL-33與抑郁癥

抑郁癥是一類以情緒低落為核心臨床表現(xiàn)的情感障礙性疾病，近年來發(fā)現(xiàn)細胞因子在神經(jīng)遞質(zhì)的合成與代謝中有重要作用。Kudinova 等[21]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)性抑郁患者外周血清IL-33 較正常人或初發(fā)患者高。而近年來崔洪雨等[22]發(fā)現(xiàn)初發(fā)型抑郁患者血清IL-33 高于正常組。這些研究均表明IL-33 的表達與抑郁癥相關(guān)?？赡艿臋C制為：①IL-33 能激活星形膠質(zhì)細胞，增強NF-κB 活性，擴大GMF 的促炎功能，影響認知功能，這可能與抑郁癥患者神經(jīng)元受損有關(guān)[23]；②IL-33在IFN-γ 作用下誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞iNOS mRNA 的表達，進而提升腦內(nèi)一氧化氮（NO）的合成，激活HPA軸，從而抑制中樞多巴胺的合成[24]。

5 IL-33與認知

5.1 阿爾茨海默?。ˋD）

AD 是一種以自傳體記憶障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。研究報道，患者海馬區(qū)大量出現(xiàn)老年斑（senile plaque，SP），而β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）是SP 的主要成分，可能與減慢神經(jīng)元傳遞，導(dǎo)致記憶力障礙有關(guān)[25]。研究證明，在AD患者大腦中，IL-33表達比正常人顯著下降，這可能與IL-33與ST2 受體結(jié)合后激發(fā)Th2 細胞分化，進而誘發(fā)B 細胞降解Aβ肽，以及加強神經(jīng)膠質(zhì)細胞（CD11b+CG45）吞噬作用有關(guān)[26]。這些結(jié)果提示IL-33 可能可以作為治療AD患者的潛在治療手段。

5.2 睡眠剝奪認知損傷

趙曉楠[27]在動物實驗中證明，在睡眠剝奪小鼠海馬內(nèi)，IL-33表達減少；通過注射重組IL-33后，小鼠海馬IL-33表達較前增多，認知功能較前改善?？赡艿臋C制是：睡眠剝奪與促凋亡系統(tǒng)激活，引起M1型促炎細胞（TLR4、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-18）、促凋亡因子Caspase-9 等表達過度，而抗凋亡因子、M2型抗炎細胞（CD206、IL-10）表達減少?？赡芘cIL-33 能抑制促凋亡系統(tǒng)表達，活躍抗凋亡系統(tǒng)有關(guān)。

6 IL-33與膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤是好發(fā)于青壯年人群的常見惡性腫瘤，5年生存期<80%，與健康對照者相比，患者血清IL-33 水平上升，并且與膠質(zhì)瘤周圍水腫成正相關(guān)[28]?？赡芘cIL-33 參與MAPK、NF-κB 通路、參與瘤周水腫，促進膠質(zhì)瘤細胞NF-κB 磷酸化，從而增加膠質(zhì)瘤侵襲能力，促進膠質(zhì)細胞增生有關(guān)[28-29]。

7 小結(jié)與展望

IL-33/ST2 通路在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有神經(jīng)保護和神經(jīng)毒性的雙重作用（表1），今后研究的重點可能可以與IL-33 抑制劑或者增敏劑有關(guān)。雖然仍有很多問題尚待解決，但其為臨床工作中提供了新思路，具有廣闊的前景，值得繼續(xù)進一步研究。

表1 不同中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中IL-33 水平與作用