ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者口服阿來(lái)替尼所致心動(dòng)過(guò)緩1例*

孟昭婷 張翠翠 左冉 陳鵬

患者女性，71 歲，主因“咳嗽咳痰伴發(fā)熱1 個(gè)月余”于2019年3月就診于外院。既往體健，否認(rèn)高血壓、心臟病、糖尿病史，否認(rèn)吸煙史和腫瘤家族史。ECOG評(píng)分1分。2019年3月外院胸部強(qiáng)化CT 顯示：右下肺中央型肺癌伴右肺中葉不張；右肺下葉結(jié)節(jié)，縱隔腫大淋巴結(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；心包積液；肝內(nèi)低密度灶，轉(zhuǎn)移瘤。頭部MRI 顯示：左枕葉異常信號(hào)，轉(zhuǎn)移瘤可能。ECT 顯示：胸骨、左側(cè)第6 肋、T5、T12、L4 椎體、右側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、右側(cè)髖臼放射性濃聚影，考慮轉(zhuǎn)移。氣管鏡病理顯示：（肺）浸潤(rùn)性腺癌，以乳頭狀生長(zhǎng)為主。免疫組織化學(xué)法檢測(cè)結(jié)果顯示：CK5/6（-），CK7（+），Ki-67（+＜25%），TTF-1（+），P40（-），Napsin-A（+）。心電圖顯示正常。診斷：右肺癌，腺癌，ⅣB期（T2aN2M1c，骨、腦轉(zhuǎn)移）。

一線行培美曲塞聯(lián)合順鉑化療1 個(gè)周期，未見(jiàn)明顯化療不良反應(yīng)。外院2019年4月基因檢測(cè)顯示：ALK EML4-ALK融合突變（EML4：exon21-ALK：exon20），ctDNA 豐度0.6%，組織豐度40.7%。2019年5月復(fù)查胸部CT顯示右肺下葉結(jié)節(jié)較前縮小。頭部MRI顯示左枕葉異常信號(hào)較前無(wú)明顯變化。評(píng)效為疾病穩(wěn)定（圖1）。心電圖顯示正常。于2019年5月開(kāi)始口服阿來(lái)替尼600 mg、bid治療。2019年7月復(fù)查胸部CT顯示右肺下葉結(jié)節(jié)較前縮小。頭部MRI 顯示左枕葉異常信號(hào)，病灶減小。評(píng)效為部分緩解。心電圖檢查顯示竇性心動(dòng)過(guò)緩，心率50 次/min 左右。患者無(wú)不適主訴。2019年9月患者行心電圖顯示心率38 次/min，QT間期506 ms。遂就診于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院，輕微胸悶，無(wú)其他不適主訴。動(dòng)態(tài)心電圖顯示：竇性心動(dòng)過(guò)緩（平均心率44 次/min，最慢心率32 次/min）；偶發(fā)房性早搏伴成對(duì)；短陣房性心動(dòng)過(guò)速；偶發(fā)室性早搏。超聲心動(dòng)圖未見(jiàn)異常，LVEF為69%。完善相關(guān)檢查后提示甲功正常，離子檢測(cè)正常，血?dú)夥治稣??？沙庥缮硇?、全身性疾病、心血管病及其他藥物引起的竇性心動(dòng)過(guò)緩?？紤]阿來(lái)替尼治療所致。囑停用阿來(lái)替尼1 周后，復(fù)查心電圖顯示心率60次/min。減量阿來(lái)替尼450 mg bid口服5日后，患者仍出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)緩（心率50 次/min），故再次停服阿來(lái)替尼。同時(shí)開(kāi)始口服中成藥物寧心寶。5日后心率恢復(fù)至69次/min。開(kāi)始繼續(xù)口服阿來(lái)替尼450 mg bid。期間患者復(fù)查胸部CT及頭部MRI 顯示病情穩(wěn)定。評(píng)效為部分緩解（圖2）。定期監(jiān)測(cè)心電圖，心率維持在50次/min左右，QT間期480 ms，患者無(wú)不適主訴。

圖1 培美曲塞聯(lián)合順鉑化療1個(gè)周期的前后胸部CT比較

圖2 阿來(lái)替尼治療前后胸部CT比較

小結(jié)抗腫瘤藥物治療可明顯改善腫瘤患者的預(yù)后，但其可誘發(fā)心血管不良反應(yīng)［1］，心血管疾病已成為腫瘤患者除惡性腫瘤之外的主要死亡原因［2］。竇性心動(dòng)過(guò)緩是ALK抑制劑已知的不良反應(yīng)之一［3］。阿來(lái)替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可防止ALK磷酸化和ALK介導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌腫瘤中下游信號(hào)蛋白的活化［4］。阿來(lái)替尼作為相對(duì)更安全的第二代ALK 抑制劑，目前鮮見(jiàn)該藥導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩的報(bào)道［5］。可能是阿來(lái)替尼抑制了人類ether-a-go-go 相關(guān)基因（hERG）編碼的快速延遲整流鉀離子通道的活性，進(jìn)而影響心臟動(dòng)作電位的復(fù)極過(guò)程，并引起QT 間期延長(zhǎng)，導(dǎo)致心律失常。本例患者曾行1 個(gè)周期培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，可能是阿來(lái)替尼導(dǎo)致竇性心動(dòng)過(guò)緩的誘因。年齡也可能是抗腫瘤藥引起心律失常的原因。此外，顱內(nèi)壓增高、血鉀過(guò)高、甲狀腺機(jī)能減退、低溫以及應(yīng)用洋地黃、β 受體阻滯劑、利血平等藥物，也是引起竇性心動(dòng)過(guò)緩的常見(jiàn)原因。該患者既往體健，無(wú)相關(guān)病史，可排除上述原因。

因此，建議臨床醫(yī)師應(yīng)定期監(jiān)測(cè)使用阿來(lái)替尼治療患者的心率和血壓，對(duì)于有癥狀但不危及生命的竇性心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)暫停阿來(lái)替尼治療，直至恢復(fù)為無(wú)癥狀心動(dòng)過(guò)緩或心率≥60 次/min。評(píng)估已知引起心動(dòng)過(guò)緩的伴隨藥物和抗高血壓藥物，若發(fā)現(xiàn)有已知能引起心動(dòng)過(guò)緩的聯(lián)合用藥，應(yīng)停用或調(diào)整劑量。心動(dòng)過(guò)緩癥狀緩解后［3］，可恢復(fù)阿來(lái)替尼的原有劑量。