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    基于復雜網(wǎng)絡(luò)分析高穎教授防治多發(fā)性硬化復發(fā)與殘疾的用藥規(guī)律*

    2020-11-23 01:10:10SUGIMOTOKAZUO
    天津中醫(yī)藥 2020年11期
    關(guān)鍵詞:網(wǎng)絡(luò)分析山茱萸知母

    謝 瑤,SUGIMOTO KAZUO,嚴 冬,高 穎

    (北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院,北京 100007)

    多發(fā)性硬化(MS)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的慢性炎癥性疾病,全球約有230萬例多發(fā)性硬化患者,中國約有25 000例患者,男女比例約1∶3,平均發(fā)病年齡約30歲,是年輕人致殘的主要疾病之一。其中復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化(RRMS)約占85%,復發(fā)與殘疾是影響該疾病預后的關(guān)鍵因素[1]。當前國際上的有效治療方法主要是疾病修正治療(DMT),但并不能完全抑制疾病的活動[1],并且患者依從性不高,堅持用藥率較低,同時可能帶來諸多不良反應的風險[2]。中國可供選擇的DMT藥物嚴重缺乏,并且購置困難、費用高[3]。有Meta分析表明[4]中醫(yī)藥治療多發(fā)性硬化能改善神經(jīng)功能缺損,降低復發(fā)率,且未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。

    復雜網(wǎng)絡(luò)分析是采用網(wǎng)絡(luò)化建模形式以研究復雜現(xiàn)象的一種分析方法[5],醫(yī)學研究中常用于疾病病理機制、藥理機制等方面。中藥方劑的配伍也屬于復雜網(wǎng)絡(luò)[6],利用復雜網(wǎng)絡(luò)分析可以將藥物之間的作用關(guān)系可視化以及數(shù)字化,通過網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點及其相互之間的關(guān)系可以將中藥組方的配伍規(guī)律進行初步揭示[7]。

    高穎教授一直致力于多發(fā)性硬化的臨床與基礎(chǔ)研究,分別主持制定了多發(fā)性硬化中醫(yī)臨床路徑與診療方案。研究旨在采用復雜網(wǎng)絡(luò)分析方法,以門診中復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化緩解期患者為研究對象,對高穎教授治療RRMS的用藥規(guī)律進行總結(jié)提煉,為中醫(yī)藥在緩解期階段防治多發(fā)性硬化的復發(fā)與殘疾提供思路。

    1 資料與方法

    1.1 病例來源 2016年1月—2018年12月期間,就診于北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腦病科高穎教授門診的多發(fā)性硬化患者。

    1.2 疾病診斷標準 參照2014年中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會神經(jīng)免疫學組及中國免疫學會神經(jīng)免疫分會共同制定的《多發(fā)性硬化診斷和治療專家共識》[8],具體采用2010年McDonald的疾病診斷標準。

    1.3 復發(fā)與殘疾的療效界定 根據(jù)《多發(fā)性硬化診斷和治療中國專家共識(2018版)》[9]中療效評價標準,若近1年內(nèi)復發(fā)次數(shù)≤2次,則認為防復發(fā)有效;由于復發(fā)后殘疾的恢復主要集中于復發(fā)后3個月內(nèi)[10-11],為減少自愈因素的影響,若復發(fā)3個月后,患者主訴癥狀仍有改善,則認為改善殘疾有效。

    1.4 納入標準 1)西醫(yī)診斷為“多發(fā)性硬化”并符合RRMS診斷分型。2)年齡≥18歲。3)患者的就診回訪次數(shù)達到3次及以上。4)符合以上復發(fā)與殘疾的療效界定。

    1.5 排除標準 1)進展型多發(fā)性硬化患者。2)正處于復發(fā)期內(nèi)的患者。3)未接受中藥治療的患者。4)正在使用疾病修正治療(DMT)的患者。5)患者的病歷信息記錄不詳細或遺漏中藥處方。

    1.6 數(shù)據(jù)采集與處理 利用Access軟件,形成中醫(yī)處方管理系統(tǒng),由碩士、博士研究生根據(jù)患者病情及病歷信息進行數(shù)據(jù)錄入,同時在征求患者的同意前提下,進行病歷及處方掃描以備份。然后對數(shù)據(jù)進行導出及標準化處理。并且參照《中華人民共和國藥典》[12]統(tǒng)一中藥名稱。

    1.7 分析方法 采用SPSS 24.0及Excel軟件對患者一般資料及處方基本信息進行統(tǒng)計分析。采用python編程統(tǒng)計,生成中藥處方的矩陣列表,然后利用Gephi軟件進行復雜網(wǎng)絡(luò)分析,并選擇Fruchterman Reingold的布局形式繪制復雜網(wǎng)絡(luò)圖,以探索核心中藥以及配伍關(guān)系等。同時根據(jù)中藥的功效分類、性味歸經(jīng),采用聚類分析對核心中藥群進行分類。

    2 結(jié)果

    2.1 基本信息

    2.1.1 一般資料 本研究共納入34例RRMS患者,共152例次就診信息,其中女23例,平均年齡42.3歲,男11例,平均年齡38.7歲。在服用中藥期間,未復發(fā)的患者有31例,復發(fā)1次的患者有3例,均未使用疾病修正治療(DMT)。在152例次就診信息中,患者平均就診回訪次數(shù)為5.3次,最長達25次。觀察時間平均為11.6個月,最長達36個月?;颊咧髟V改善的神經(jīng)功能癥狀中,感覺障礙占55%,運動障礙占22.5%,視力障礙占5%,疲勞占5%,痙攣疼痛占2.5%,二便障礙占5%,與主訴癥狀分布一致。

    2.1.2 處方基本信息 納入152張?zhí)幏街?,?62味中藥,總使用頻次為2 332次。其中使用頻次>50次的中藥有14味,使用頻次為1 155次,占總頻次的49.5%。其中使用率最高的是熟地黃,其次是山茱萸、茯苓、萆薢、知母等。見表1。

    2.2 中藥的復雜網(wǎng)絡(luò)分析

    2.2.1 基于Python的配伍權(quán)重分析 先通過Excel軟件將患者編號及對應的規(guī)范中藥名稱進行整理,然后對同一處方中同時出現(xiàn)的中藥組合(兩兩組合)整理成序列,最后采用Python軟件進行編程,形成中藥處方的矩陣列表,共生成3 884組相互關(guān)聯(lián)的配伍,并根據(jù)權(quán)重進行排序,其中權(quán)重最高熟地黃與山茱萸(weight=107),其次為熟地黃與茯苓(weight=89)、山茱萸與茯苓(weight=86)、熟地黃與萆薢(weight=75)、山茱萸與萆薢(weight=74)、山茱萸與知母(weight=74)、熟地黃與巴戟天(weight=73)、熟地黃與知母(weight=72)、熟地黃與肉蓯蓉(weight=71)、山茱萸與巴戟天(weight=70)等,表明以上幾組配伍組合是常用藥對,尤其以熟地黃與山茱萸最常用。

    表1 頻次>50次的中藥使用頻次表Tab.1 Chinese herbs with frequency>50 times

    2.2.2 基于Gephi的核心中藥群的分析 將基于Python統(tǒng)計形成的矩陣列表,導入Gephi軟件,選擇無向網(wǎng)絡(luò)模式,對152個處方進行復雜網(wǎng)絡(luò)分析,并對網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點連接度、節(jié)點緊密度、特征向量中心度等相關(guān)拓撲特征參數(shù)進行統(tǒng)計。結(jié)果顯示平均節(jié)點度為47.94,所有162個節(jié)點中大于平均節(jié)點度的有63個節(jié)點。其中節(jié)點度前10%的中藥分別為熟地黃、郁金、山茱萸、茯苓、豨薟草、知母、女貞子、萆薢、威靈仙、黃芩、甘草、莪術(shù)、石菖蒲、巴戟天、白術(shù)、白芍、肉蓯蓉,其中熟地黃是最核心的節(jié)點,節(jié)點度為139,節(jié)點緊密度為1,特征向量中心度為0.88。見表2。

    以Gephi中Fruchterman Reingold的布局形式繪制復雜網(wǎng)絡(luò)圖,呈現(xiàn)節(jié)點與邊拓撲特征的可視化,本復雜網(wǎng)絡(luò)圖中共162個節(jié)點,3 883條邊,并且具有連通性。其中顏色越深、標簽越大的提示該節(jié)點越重要。同時核心節(jié)點散列在復雜網(wǎng)絡(luò)中心,次要節(jié)點則散布在復雜網(wǎng)絡(luò)外圍。對于本復雜網(wǎng)絡(luò)而言,屬于重要節(jié)點的熟地黃、山茱萸、茯苓、知母、郁金、萆薢、豨薟草、女貞子等,在該網(wǎng)絡(luò)中心區(qū)域較為清晰的呈現(xiàn)。見圖1。

    2.3 核心中藥群的聚類分析 參考《中華人民共和國藥典》[12],對復雜網(wǎng)絡(luò)分析中節(jié)點度排前10%的中藥進行功效、歸經(jīng)與性味的匯總,其中所占比例相對較高的分別為:甘味藥占47.1%,苦味藥占47.1%,溫藥占47.1%,歸腎經(jīng)藥占47%,歸肝經(jīng)藥占47%,補虛藥占41.2%。運用系統(tǒng)聚類法,根據(jù)中藥的功效、歸經(jīng)、性味進行聚類。根據(jù)中藥藥性理論與臨床用藥經(jīng)驗,最終分為8類藥群,分別為甘溫、歸肝腎經(jīng)、補益肝腎藥:熟地黃、巴戟天、肉蓯蓉、女貞子、山茱萸;性溫、歸胃經(jīng)、化痰利濕藥:石菖蒲、白術(shù);辛溫、祛風濕、通經(jīng)絡(luò)藥:威靈仙;苦寒、清熱解毒藥:知母、黃芩、豨薟草;味辛、活血祛瘀藥:郁金、莪術(shù);酸苦寒、柔肝藥:白芍;甘平、健脾益氣藥:茯苓、甘草;苦平、利濕濁藥:萆薢。

    表2 核心中藥的網(wǎng)絡(luò)拓撲性質(zhì)分析Tab.2 Analysis of network topology properties in core Chinese herbs

    3 討論

    中醫(yī)根據(jù)臨床癥狀的不同,將多發(fā)性硬化對應著不同的病名,其中以肢體無力為主者歸屬于“痿證”;以視力下降、復視、失明為主者歸屬于“視瞻昏渺”“青盲”;以眩暈為主者歸屬于“眩暈”;以吞咽障礙,構(gòu)音障礙,步態(tài)不穩(wěn)為主者則歸屬于“喑痱”“風痱”的范疇。主要涉及六淫、七情、勞倦等因素,其病位在腦,病性為本虛標實,發(fā)作期以邪實為主,緩解期則虛實夾雜。《素問·陰陽應象大論》記載:“肝在體為筋,在竅于目……腎主骨生髓?!薄鹅`樞·海論》記載:“腦為髓之海?!备文I與多發(fā)性硬化關(guān)系密切,故扶正需注重補益肝腎。

    在溫病學派伏邪學說的理論指導下,王永炎院士認為多發(fā)性硬化以腦髓和絡(luò)脈損傷為主,內(nèi)有伏邪。主要病機常為內(nèi)生五邪,髓絡(luò)損傷,伏痰濁阻,濁毒貫徹始終。其中濁毒包括水、飲、濕、痰等,當濁毒遇外邪加臨或正氣不足時,病情則復發(fā),治療上應具有“以象為素,以素為候,以候為證”的理念[13]。高穎教授在傳承王永炎院士學術(shù)思想的基礎(chǔ)上,根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗及研究,進一步提出本病主要是在腎精不足,臟腑功能失調(diào)基礎(chǔ)上,濕濁內(nèi)蘊,濁毒內(nèi)生,毒損督脈,戕害腦髓,絡(luò)損髓傷,敗壞形體而發(fā)病。其中腎精不足是多發(fā)性硬化的主要內(nèi)因,毒邪外侵則啟動發(fā)病環(huán)節(jié)。基于臨證經(jīng)驗與臨床研究,高穎教授進一步提出本病具有“急性期不離濕熱,緩解期莫失腎本”的特點,故急性期重在祛邪清濕熱,常選用三仁湯、四妙散、菖蒲郁金湯等方治療,若毒邪鴟張,需繼續(xù)選擇清開靈等清熱解毒之劑,減輕毒邪敗壞形體之損害;緩解期重在補腎調(diào)陰陽,應以“益腎解毒通絡(luò)”為主要治法,補腎需選溫潤之品,忌用或少用剛燥大熱之品,溫以通陽振奮,煦煦陽和而不致劫傷陰液,柔則滋液生髓,而不致壅塞氣機,若病情遷延日久傷及血分,可少佐活血化瘀通絡(luò)之藥,兼顧理氣以暢氣機,若復感外邪,仍急則治標,待病情穩(wěn)定后再予補腎方藥[14]。本研究主要針對緩解期階段的處方進行數(shù)據(jù)挖掘與討論,結(jié)果分析與高穎教授提出的“益腎化濁,解毒通絡(luò)”治療思路相吻合,利用客觀的數(shù)據(jù)將該治療思路進行了初步具體化闡釋,其中熟地黃、山茱萸等體現(xiàn)“益腎”,石菖蒲、萆薢等體現(xiàn)“化濁”,豨薟草、黃芩等體現(xiàn)“解毒”,威靈仙、莪術(shù)等體現(xiàn)“通絡(luò)”。

    通過復雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)了以熟地黃為核心的中藥群,補中寓瀉,攻補兼施,寒溫并用,充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨治的陰陽平衡。治療中突出了以補益肝腎為核心的理念,是中醫(yī)藥治療多發(fā)性硬化的主要思路[15],并且有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)通過使用補腎藥具有明顯的神經(jīng)保護作用,能夠促進軸突的修復以及髓鞘的再生,而軸突的破壞是永久殘疾的主要病理機制,并且目前還沒有確切藥物能夠針對性改善軸突受損而延緩殘疾進展[18-19]。多發(fā)性硬化的“痿”不同于腦血管疾病、重癥肌無力等痿病。本病與骨痿較接近,病灶在腦或髓中,腎主骨生髓,腎虛氣熱是本病之本,當代樊永平[20]也認為治療上應著重滋水清熱之品。核心方藥中熟地黃、茯苓、山茱萸、知母、女貞子、黃芩等皆屬此類。

    核心中藥群的聚類分析中,提示還有利濕化濁藥、清熱解毒藥、活血祛瘀藥等。表明多發(fā)性硬化的基本病機是本虛標實,在本虛的基礎(chǔ)上,常有伏邪所藏,在遺傳、感染、環(huán)境等復發(fā)相關(guān)因素的邪氣引動或伏邪自發(fā)情況下,導致疾病的反復發(fā)作,其中以濕熱之邪尤為突出[21],是多發(fā)性硬化反復發(fā)作、遷延不愈的重要因素,并且可發(fā)展成濕熱夾瘀等諸多變證,故需要適當加入清熱化濕、活血解毒之品,從而抓住多發(fā)性硬化的主要病機,達到標本兼顧。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中首先提出“久病入絡(luò)”“久病在絡(luò),氣血皆窒”“大凡絡(luò)病,通補最宜”等“絡(luò)病”學說,具有“久、瘀(痛)、頑、雜”的特點。針對 MS,在補益的同時應注重通絡(luò),并且《金醫(yī)要略·心典》載:“毒,邪氣蘊結(jié)不解之謂?!惫式Y(jié)合病因病機,應進行解毒通絡(luò),核心方藥中郁金、豨薟草、萆薢、威靈仙、莪術(shù)等皆屬該類。

    在中藥配伍的列聯(lián)表分析中,權(quán)重值直接體現(xiàn)出該組合的重要程度。臨證治療中,高穎教授常以六味熟地黃丸為基本處方進行加減,因此熟地黃、山茱萸、茯苓之間常相互配伍,成為了最重要的配伍組合;滋陰清熱之時取知柏熟地黃丸之意,選用清熱藥知母進行配伍加減。兼顧腎陽不足,則參以熟地黃飲子組方用藥,選用肉蓯蓉、巴戟天進行加減。若濕濁內(nèi)蘊,則加以萆薢分清飲,故利濕濁藥萆薢等也常與前藥組相互配伍??傊诵姆剿幖芭湮樘崾局鴦討B(tài)變化,陰陽協(xié)調(diào)、攻補權(quán)衡的靈活辨治思路。其中,熟地黃與萆薢之間的配伍具有一定的特色,充分體現(xiàn)了攻補兼施的思路,較能全面反映“益腎化濁”的治療原則,有研究表明熟地黃具有抑制細胞凋亡、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、抗炎等作用[22],萆薢也有免疫調(diào)節(jié)、抗炎等[23],但兩者治療多發(fā)性硬化的有效性以及協(xié)同作用機制仍需進一步深入探討。

    綜上所述,本次數(shù)據(jù)挖掘所總結(jié)的核心中藥群,主要藥味為熟地黃、郁金、山茱萸、茯苓、豨薟草、知母、女貞子、萆薢、威靈仙、黃芩等,常根據(jù)陰陽的偏頗或濕、瘀、熱、毒等邪氣進行配伍加減,形成以補益肝腎為主,兼清熱化濕、解毒通絡(luò)的主要治法。

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