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    miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和疾病中的作用研究進(jìn)展

    2018-01-16 17:56:55王灑江天楊幼萍
    浙江醫(yī)學(xué) 2018年11期
    關(guān)鍵詞:亨廷頓硬化癥運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元

    王灑 江天 楊幼萍

    成熟microRNA(miRNA)的序列高度保守,一般只有21~24個(gè)核苷酸長(zhǎng)度,主要通過(guò)識(shí)別靶基因mRNA的3′非翻譯區(qū)(3′UTR),形成 RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物,介導(dǎo)基因沉默[1]。自從1993年在線蟲(chóng)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)第一個(gè)miRNA(lin-4)以來(lái)[2],目前在動(dòng)植物體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)有miRNA表達(dá),并且具有重要功能。人類(lèi)基因組編碼的一千多種miRNA可以控制60%基因的表達(dá)[3-4]。它們參與了基本所有細(xì)胞進(jìn)程的調(diào)控,包括發(fā)育時(shí)序、腫瘤發(fā)生、免疫功能、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和神經(jīng)退行性病變等[5-8]。miR-218被認(rèn)為是一種具有腫瘤生長(zhǎng)抑制功能的miRNA[9]。主要原因包括,多項(xiàng)研究表明miR-218在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)量下降[10],增加其表達(dá)不僅可抑制腫瘤增殖、侵襲,還可以引起細(xì)胞凋亡[11]。另外,miR-218的表達(dá)量還與腫瘤患者生存率相關(guān)[12]。然而,作為一種腫瘤生長(zhǎng)抑制因子,miR-218還被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān),包括神經(jīng)退行性疾病、癲癇、多發(fā)性硬化癥、亨廷頓舞蹈病等等[13-15]。所以,研究miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和疾病中的作用機(jī)制,對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治具有重要意義。

    1 miR-218與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

    神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,包括神經(jīng)元命運(yùn)的決定、神經(jīng)元遷移和突觸修剪等,一些在特殊時(shí)期或者特定部位表達(dá)的基因在此過(guò)程中均起到了決定性作用[16]。作為一種非編碼RNA,miR-218首先被發(fā)現(xiàn)在人和小鼠的大腦中均有表達(dá)[17]。在小鼠胚胎第12.5天(E12.5)時(shí),miR-218主要表達(dá)在小鼠的腹側(cè)中腦,嘴側(cè)后腦和尾側(cè)后腦區(qū)[18],而在成年后主要富表達(dá)于海馬區(qū)域[19]。在豬海馬中,miR-218的表達(dá)量從胚胎第42天(E42)到胚胎第115天(E115)開(kāi)始上調(diào)[14]。另外,在雞胚胎發(fā)育過(guò)程中,從胚胎第10.5天(E10.5)到胚胎第19.5天(E19.5),其一直特異性表達(dá)于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中[20]。以上研究說(shuō)明miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá),具有組織特異性和表達(dá)時(shí)序性的特點(diǎn),推測(cè)其可能與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育具有重要關(guān)聯(lián)。

    2 miR-218與亨廷頓舞蹈病

    亨廷頓舞蹈病是一種神經(jīng)系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病,表現(xiàn)為不自主的運(yùn)動(dòng)和進(jìn)行性的認(rèn)知障礙[21]。研究發(fā)現(xiàn),人類(lèi)亨廷頓舞蹈病患者腦組織標(biāo)本中的miR-218表達(dá)量有隨著疾病進(jìn)程逐漸升高的趨勢(shì)[22]。但是,在兩種轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,卻發(fā)現(xiàn)miR-218的表達(dá)量顯著降低[23],說(shuō)明miR-218表達(dá)量的改變可能與亨廷頓舞蹈病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān),但是關(guān)于其具體功能和作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

    3 miR-218與癲癇

    癲癇是一組以腦神經(jīng)元異常放電為特征的慢性疾病,許多研究發(fā)現(xiàn)miRNA的異常表達(dá)可能與癲癇的發(fā)生相關(guān),并且miRNA可能成為癲癇的潛在治療靶點(diǎn)[24]。研究發(fā)現(xiàn),在顳葉內(nèi)側(cè)癲癇和海馬硬化患者的腦組織標(biāo)本中,海馬區(qū)域的miR-218表達(dá)量顯著降低。說(shuō)明miR-218的異常表達(dá)可能與癲癇的發(fā)生相關(guān)。通過(guò)進(jìn)一步的分析,研究發(fā)現(xiàn)了4個(gè)可能與神經(jīng)軸突導(dǎo)向和突觸可塑性相關(guān)的基因,包括ROBO1、GRM1、SLC1A2和GNAI2,進(jìn)而說(shuō)明miR-218在海馬區(qū)域可能通過(guò)影響軸突導(dǎo)向和突觸的可塑性導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能異常[14]。

    4 miR-218與多發(fā)性硬化癥

    多發(fā)性硬化癥是一種由人淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的可以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病。已有研究證實(shí),miRNA的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)運(yùn)異??赡苁菍?dǎo)致多發(fā)性硬化癥的重要原因之一[25]。首先,通過(guò)比較多發(fā)性硬化癥患者與對(duì)照組人群大腦白質(zhì)中的miR-218含量,發(fā)現(xiàn)在多發(fā)性硬化癥患者的腦組織標(biāo)本中miR-218的表達(dá)量下降[26]。相關(guān)生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn),miR-218可能是通過(guò)沉默多種相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子而導(dǎo)致疾病的發(fā)生,但是關(guān)于其在髓鞘形成及脫髓鞘改變中的具體分子作用機(jī)制還不清楚[15],有待進(jìn)一步研究。

    5 miR-218與抑郁癥

    隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快,抑郁癥已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。已有研究證實(shí),在應(yīng)激狀態(tài)下,機(jī)體miRNA的表達(dá)會(huì)發(fā)生變化,其可能是導(dǎo)致抑郁癥加重的重要原因[27]。在大鼠慢性皮質(zhì)酮(corticosterone,CORT)處理介導(dǎo)的抑郁模型中,miR-218在抑郁大鼠前額葉皮質(zhì)中的表達(dá)量上調(diào),估計(jì)miR-218與抑郁癥的發(fā)生相關(guān),但是具體作用機(jī)制不明[28]。另外,在小鼠慢性應(yīng)激和人重度抑郁癥患者的前額葉皮質(zhì)錐體神經(jīng)元中,miR-218表達(dá)量顯著下降,但結(jié)直腸癌缺失基因蛋白(deleted in colorectal cancer,DCC)蛋白異常高表達(dá),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)miR-218可能通過(guò)調(diào)控Netrin-1受體基因(即DDC)的表達(dá),來(lái)影響抑郁行為的發(fā)生。相關(guān)研究結(jié)果說(shuō)明miR-218不僅可以作為生物標(biāo)志物,也可以作為治療抑郁癥的干預(yù)目標(biāo)[29]。以上兩項(xiàng)研究均說(shuō)明miR-218的差異表達(dá)可能與抑郁癥發(fā)生相關(guān),但是關(guān)于其在抑郁癥中的具體表達(dá)情況仍需進(jìn)一步驗(yàn)證,為相關(guān)臨床診斷標(biāo)志物和治療方案的選擇提供方向。

    6 miR-218與肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)

    ALS是一種由于上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元功能喪失,導(dǎo)致四肢、胸腹部的肌肉逐漸無(wú)力萎縮的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[30]。目前,關(guān)于ALS的發(fā)病機(jī)制還不十分明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),特異性敲除小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的miR-218,雖然小鼠神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育并未受損,但小鼠神經(jīng)與肌肉的特定結(jié)合點(diǎn)信號(hào)開(kāi)始出錯(cuò),小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變得過(guò)度興奮(常見(jiàn)于ALS),并出現(xiàn)漸進(jìn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡,最后導(dǎo)致小鼠全身肌肉衰竭[31]。另外研究發(fā)現(xiàn),miR-218主要表達(dá)在脊髓腹角中,在小鼠、大鼠ALS模型和人類(lèi)ALS患者脊髓中miR-218表達(dá)量均顯著降低。另外,在大鼠ALS模型腦脊液中,miR-218的表達(dá)量隨著時(shí)間推移逐漸上升,說(shuō)明miR-218表達(dá)量可能與ALS相關(guān),需進(jìn)一步研究miR-218在人類(lèi)ALS中的表達(dá)情況,為miR-218在ALS中的藥物開(kāi)發(fā)和生物標(biāo)志物篩選奠定基礎(chǔ)[32]。

    7 miR-218與藥物成癮

    已有研究證實(shí),miRNA在調(diào)節(jié)大腦成癮相關(guān)的神經(jīng)可塑性和控制由于可卡因等藥物濫用導(dǎo)致的成癮行為方面具有重要作用[33]。研究發(fā)現(xiàn),在小鼠慢性海洛因給藥過(guò)程中,其大腦基底核中miR-218的表達(dá)量逐漸降低。另外,當(dāng)在大腦伏隔核(nucleus accumbens,NAc)中過(guò)表達(dá)miR-218,可以達(dá)到控制小鼠海洛因成癮行為的目的。這可能是由于miR-218可以控制大腦神經(jīng)元的突觸可塑性而產(chǎn)生的作用[34]。其它研究發(fā)現(xiàn)miR-218主要表達(dá)在多巴胺神經(jīng)元中,并且作為DCC的受體,參與安非他命等藥物引起的各項(xiàng)成癮行為[35],說(shuō)明miR-218在藥物成癮等方面具有重要作用。

    8 小結(jié)

    miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中扮演重要角色,其表達(dá)量的高低可能會(huì)導(dǎo)致某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。研究miR-218在神經(jīng)系統(tǒng)中的表達(dá)及功能,不僅有助于加深miRNA與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及疾病發(fā)病機(jī)制的理解,而且有助于臨床完成從疾病診斷標(biāo)志物到基因治療藥物的開(kāi)發(fā),也可為患者提供更有針對(duì)性的疾病預(yù)防及治療方案。

    [1]Liu H,Lei C,He Q,et al.Nuclear functions of mammalian Micro RNAs in gene regulation,immunity and cancer[J].Mol Cancer,2018,17(1):64.doi:10.1186/s12943-018-0765-5.

    [2]Ivakhnitskaia E,Hamada K,Chang C.Timing mechanisms in neuronal pathfinding,synaptic reorganization,and neuronal regeneration[J].Dev Growth Differ,2016,58(1):88-93.doi:10.1111/dgd.12259.

    [3]Hausser J,Zavolan M.Identification and consequences ofmiRNA-target inter a ctions--beyond repression of gene expression[J].Nat Rew Genet,2014,15(9):599-612.doi:10.1038/nrg3765.

    [4]Agarwal V,Bell GW,Nam JW,et al.Predicting effective microRNA target sites in mammalian mRNAs[J].Elife,2015.4.doi:10.7554/eLife.05005.

    [5]Chen JJ,Zhao B,Zhao J,et al.Potential roles of exosomal micro-RNAsas diagnostic biomarkers and therapeutic application in Alzheimer's disease[J].Neural Plast,2017:7027380.doi:10.1155/2017/7027380.

    [6]Martinez B,Peplow PV.MicroRNAs in Parkinson's disease and emerging therapeutic targets[J].Neural Regen Res,2017,12(12):1945-1959.doi:10.4103/1673-5374.221147.

    [7]Cao C,Ding Y,Kong X,et al.Reproductive role of miRNA in the hypothalamic-pituitary axis[J].Mol Cell Neurosci,2018,88:130-137.doi:10.1016/j.mcn.2018.01.008.

    [8]Stappert L,Roese-Koerner B,Brustle O.The role of microRNAs in human neuralstem cells,neuronal differentiation and subtype specification[J].Cell Tissue Res,2015,359(1):47-64.doi:10.1007/s00441-014-1981-y.

    [9]Guan B,Wu K,Zeng J,et al.Tumor-suppressive microRNA-218 inhibits tumor angiogenesis via targeting the mTOR component RICTOR in prostate cancer [J]. Oncotarget, 2017,8 (5):8162-8172. doi:10.18632/oncotarget.14131.

    [10]Hu L,Ai J,Long H,et al.Integrative microRNA and gene profiling data analysis reveals novel biomarkers and mechanisms for lung cancer[J].Oncotarget,2016,7 (8):8441-8454.doi:10.18632/oncotarget.7264.

    [11]Lu YF,Zhang L,Waye MM,et al.MiR-218 mediates tumorigenesis and metastasis:Perspectives and implications[J].Exp Cell Res,2015,334(1):173-182.doi:10.1016/j.yexcr.2015.03.027.

    [12]Duan F,Wang K,Dai L,et al.Prognostic significance of low microRNA-218 expression in patients with different types of cancer:Evidence from published studies[J].Medicine(Balti-more),2016,95(37):e4773.doi:10.1097/MD.000000000000 4773.

    [13]Zhou L,Pupo GM,Gupta P,et al.A parallel genome-wide mRNA and microRNA profiling of the frontal cortex of HIV patients with and without HIV-associated dementia shows the role of axon guidance and downstream pathways in HIV-mediated neurodegeneration[J].BMC Genomics,2012,13:677.doi:10.1186/1471-2164-13-677.

    [14]Kaalund SS,Veno MT,Bak M,et al.Aberrant expression of miR-218 and miR-204 in human mesial temporal lobe epilepsy and hippocampal sclerosis-convergence on axonal guidance[J].Epilepsia,2014,55(12):2017-2027.doi:10.1111/epi.12839.

    [15]Zhou Y,Simpson S Jr,Charles worth JC,et al.Variation within MBP gene predicts disease course in multiple sclerosis[J].Brain Behav,2017,7(4):e00670.doi:10.1002/brb3.670.

    [16]Zeisel A,Munoz-Manchado AB,Codeluppi S,et al.Brain structure.Cell types in the mouse cortex and hippocampus revealed by single-cell RNA-seq [J]. Science, 2015,347 (6226):1138-1142. doi:10.1126/science.aaa1934.

    [17]Sempere LF,Freemantle S,Pitha-Rowe I,et al.Expression profiling of mammalian microRNAs uncovers a subset of brain-expressed microRNAs with possible roles in murine and human neuronal differentiation [J]. Genome Biol, 2004, 5 (3):R13. doi:10.1186/gb-2004-5-3-r13.

    [18]Huang T,Liu Y,Huang M,et al.Wnt1-cre-mediated conditional loss of Dicer results in malformation of the midbrain and cerebellum and failure of neural crest and dopaminergic differentiation in mice[J].J MolCellBiol,2010,2(3):152-163.doi:10.1093/jmcb/mjq008.

    [19]Bak M,Silahtaroglu A,Moller M,et al.MicroRNA expression in the adult mouse central nervous system[J].RNA,2008,14(3):432-444.doi:10.1261/rna.783108.

    [20]Thiebes KP,Nam H,Cambronne XA,et al.miR-218 is essential to establish motor neuron fate as a downstream effector of Isl1-Lhx3[J].Nat Commun,2015,6:7718.doi:10.1038/ncomms 8718.

    [21]Dickey AS,La Spada AR.Therapy development in Huntington disease:From current strategies to emerging opportunities[J].Am J Med Genet A,2018,176(4):842-861.doi:10.1002/ajmg.a.38494.

    [22]Packer AN,Xing Y,Harper SQ,et al.The bifunctional microRNA miR-9/miR-9*regulates REST and CoREST and is downregulated in Huntington's disease[J].J Neurosci,2008,28(53):14341-14346.doi:10.1523/JNEUROSCI.2390-08.2008.

    [23]Lee ST,Chu K,Im WS,et al.Altered microRNA regulation in Huntington's disease models[J].Exp Neurol,2011,227(1):172-179.doi:10.1016/j.expneurol.2010.10.012.

    [24]Alsharafi WA,Xiao B,Abuhamed MM,et al.miRNAs:biological and clinical determinants in epilepsy[J].Front Mol Neurosci,2015,8:59.doi:10.3389/fnmol.2015.00059.

    [25]Jagot F,Davoust N.Is It worth Considering Circulating microRNAs in Multiple Sclerosis?[J].Front Immunol,2016,7:129.doi:10.3389/fimmu.2016.00129.

    [26]Noorbakhsh F,Ellestad KK,Maingat F,et al.Impaired neurosteroid synthesis in multiple sclerosis[J].Brain,2011,134(Pt 9):2703-2721.doi:10.1093/brain/awr200.

    [27]Dwivedi Y.Evidence demonstrating role of microRNAs in the etiopathology of major depression[J].J Chem Neuroanat,2011,42(2):142-156.doi:10.1016/j.jchemneu.2011.04.002.

    [28]Dwivedi Y,Roy B,Lugli G,et al.Chronic corticosterone-mediated dysregulation of microRNA network in prefrontal cortex of rats:relevance to depression pathophysiology[J].Transl Psychiatry,2015,5:e682.doi:10.1038/tp.2015.175.

    [29]Torres-Berrio A,Lopez JP,Bagot RC,et al.DCC Confers Susceptibility to Depression-like Behaviors in Humans and Mice and Is Regulated by miR-218[J].Biol Psychiatry,2017,81(4):306-315.doi:10.1016/j.biopsych.2016.08.017.

    [30]Rinchetti P,Rizzuti M,Faravelli I,et al.MicroRNA metabolism and dysregulation in amyotrophic lateral sclerosis [J]. Mol Neurobiol,2018,55(3):2617-2630.doi:10.1007/s12035-017-0537-z.

    [31]Amin ND,Bai G,Klug JR,et al.Loss of motoneuron-specific microRNA-218 causes systemic neuromuscular failure[J].Science,2015,350 (6267):1525-1529.doi:10.1126/science.aad2509.

    [32]Hoye ML,Koval ED,Wegener AJ,et al.MicroRNA profiling reveals marker of motor neuron disease in ALS models[J].J Neurosci,2017,37(22):5574-5586.doi:10.1523/JNEUROSCI.3582-16.2017.

    [33]Kenny PJ.Epigenetics,microRNA,and addiction[J].Dialogues Clin Neurosci,2014,16(3):335-344.

    [34]Yan B,Hu Z,Yao W,et al.MiR-218 targets MeCP2 and inhibits heroin seeking behavior[J].Sci Rep,2017,7:40413.doi:10.

    [35]Cuesta S,Restrepo-Lozano JM,Silvestrin S,et al.Non-Contingent Exposure to Amphetamine in Adolescence Recruits miR-218 to Regulate Dcc Expression in the VTA[J].Neuropsychopharmacology,2018,43(4):900-911.doi:10.1038/npp.2017.284.

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