卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌46例

★ 薛海鷗 岳莉

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科 錦州 121001)

卡培他濱聯(lián)合順鉑治療晚期轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌46例

★ 薛海鷗*岳莉

(遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科 錦州 121001)

目的：回顧性分析卡培他濱聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的療效及不良反應(yīng)。方法：轉(zhuǎn)移性三陰乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者86例，A組46例采用卡培他濱聯(lián)合順鉑，B組40例采用卡培他濱，3周重復(fù)，至少接受2個(gè)周期化療，并評(píng)價(jià)2組治療有效率、毒副作用和遠(yuǎn)期生存情況。結(jié)果：A組總有效率(CR+PR)為43.48%(20/46)，B組22.50%(9/40)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不良反應(yīng)中A組胃腸道毒性和骨髓抑制發(fā)生率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組1、2、3年生存率分別為69.57%、50.00%、26.26%；B組1、2、3年生存率分別為47.50%、23.91%、10.00%，2組遠(yuǎn)期生存的比較，A組生存率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：卡培他濱聯(lián)合順鉑治療蒽環(huán)類及紫杉類耐藥轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌有較好的療效，盡管不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但毒副作用可耐受，值得臨床進(jìn)一步研究。

三陰乳腺癌；卡培他濱；順鉑

乳腺癌是發(fā)展中國家女性最常見的惡性腫瘤之一，盡管預(yù)后相對(duì)較好，但是三陰乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是該疾病中導(dǎo)致治療失敗和死亡的主要原因。雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，表皮生長因子受體2(HER-2)的表達(dá)是鑒別乳腺癌亞型的重要因素[1]，三陰性乳腺癌(TNBC)的特點(diǎn)是缺乏ER，PR，HER-2的表達(dá)。TNBC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高[2]，并且容易對(duì)蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥，對(duì)激素和靶向治療也不敏感，這些藥物治療失敗后沒有更好的解救方案可選擇，這是目前臨床治療TNBC最大的難題。本研究回顧性分析晚期TNBC患者采用卡培他濱聯(lián)合順鉑治療的療效，可能為三陰乳腺癌的臨床治療提供一些參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2007年12月-2013年3月在我院腫瘤內(nèi)科治療的TNBC患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為轉(zhuǎn)移性晚期乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；(2)ER、PR和Her-2均為陰性；(3)女性，年齡35-60歲；(4)無嚴(yán)重的肝腎功能及骨髓功能異常；(5)KPS評(píng)分超過70分，無化療禁忌，預(yù)期生存期超過4個(gè)月；(6)既往蒽環(huán)類和紫杉類治療失敗。

1.2 治療方法

A組采用卡培他濱2 500mg/m2·d連用2周，休息1周，順鉑25mg/m2，第1-3d靜脈滴注，B組單獨(dú)使用卡培他濱，3周為一個(gè)周期。每2周期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，如果化療期間白細(xì)胞低于3.0×109/L則給予粒細(xì)胞集落刺激因子支持治療，血小板低于80×109/L給予IL-11治療，A組正規(guī)水化、利尿和止吐治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

療效參考RECIST實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解CR,部分緩解PR,穩(wěn)定SD,進(jìn)展PD，有效RR=CR+PR。每2周期評(píng)價(jià)療效，每周期進(jìn)行毒副作用評(píng)價(jià)，治療期間死亡或者更改方案者退出實(shí)驗(yàn)。

1.4 隨訪

所有患者隨訪至2013年3月，無進(jìn)展生存(PFS)，為治療之間至腫瘤進(jìn)展或任何原因?qū)е碌乃劳?，最后隨訪時(shí)間總生存為治療之間至該病導(dǎo)致的死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，生存期采用kaplan-meier法，有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期化療效果

A組CR為0%(0/46)，PR為43.48%(20/46)，SD為41.30%(19/46)，PD為15.22%(7/46),總有效率(CR+PR)為43.48%(20/46)；B組CR為0%(0/40)，PR為22.50%(9/40)，SD為40.00%(16/40)，PD為37.50%(15/40),總有效率(CR+PR)為22.50%(9/40),兩組比較差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.02，P<0.05)。

2.2 毒副作用評(píng)價(jià)

2組患者化療期間毒副作用均可耐受，全部病例無化療相關(guān)死亡。2組不良反應(yīng)的比較(見表1)，A組白細(xì)胞減少及惡心嘔吐發(fā)生率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 例

2.3 遠(yuǎn)期生存

所有患者隨訪至2013年3月，中位隨訪時(shí)間18(11～38)個(gè)月。A組中位PFS為5.4(3.7～10)個(gè)月，中位OS為15.2(9～39)個(gè)月，1、2、3年生存率分別為69.57%、50.00%、26.26%；B組中位PFS為4.3(2.6-8.9)個(gè)月，中位OS為12.6(8～38)個(gè)月，1、2、3年生存率分別為47.50%、23.91%、10.00%。2組遠(yuǎn)期生存的比較，A組生存率高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

盡管多數(shù)早期乳腺癌是可以治愈的，但是由于發(fā)現(xiàn)較晚或不規(guī)范的治療導(dǎo)致轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，這也成了乳腺癌的主要死亡原因[3]。放療在一定程度上能控制疾病的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，化療可以提高患者生存率，特別是紫杉醇和蒽環(huán)類藥物化療效果都令人興奮，但是耐藥問題也十分棘手[4]，并且化療藥只能對(duì)生長期的腫瘤產(chǎn)生作用，但對(duì)靜止期的腫瘤細(xì)胞作用甚微[5]，所以經(jīng)過多個(gè)療程的放療和化療，乳腺癌仍然可能復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。三陰性乳腺癌占所有新診斷乳腺癌患者約11%-20%[6]，與其他亞型乳腺癌相比，TNBC患者缺乏激素治療和靶向治療的抗體表型，進(jìn)展迅速，預(yù)后較差[7,8]。這可能是因?yàn)樵谀承┣闆r下，特定的非規(guī)范的治療產(chǎn)生的分子變化可能導(dǎo)致臨床耐藥，因此，對(duì)TNBC提出有效的治療策略，是乳腺癌發(fā)展作為一個(gè)重大的挑戰(zhàn)[9]。以往的報(bào)道顯示，由于鑒定和治療的迫切需要，尋求與TNBC相關(guān)的生物標(biāo)志物，包括Ki-67，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子受體(EGFR)等[10-12]都可能是潛在的治療靶點(diǎn)，但是卻發(fā)現(xiàn)療效甚微。

新藥開發(fā)固然重要，但通過優(yōu)化使用現(xiàn)有藥物的患者可能更會(huì)受益。許多抗癌藥物允許使用的兩個(gè)或更多藥物的聯(lián)合，從而達(dá)到治療的協(xié)同作用。但許多臨床試驗(yàn)已經(jīng)嘗試使用最大耐受劑量方案，但重疊毒性導(dǎo)致生活質(zhì)量下降。有研究發(fā)現(xiàn)[13]多西他賽和卡培他濱治療蒽環(huán)類治療失敗的乳腺癌患者，比單藥多西他賽有顯著的整體生存優(yōu)勢，所有可評(píng)估患者的無病進(jìn)展時(shí)間中位數(shù)為3.6個(gè)月，所有患者的中位總生存期為9.8個(gè)月。但是這種生存優(yōu)勢，是以毒性的急劇增加和藥劑量的減少為前提的[14]，多西他賽的嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致患者生活質(zhì)量受到影響。

鉑類是新一代的抗腫瘤藥，常應(yīng)用于多種實(shí)體瘤，尤其在頭頸部和肺鱗癌中療效顯著，它的主要作用機(jī)制是與DNA結(jié)合，抑制DNA的復(fù)制。不少學(xué)者提出[9]，TNBC由于缺乏DNA損傷修復(fù)機(jī)制，可能對(duì)烷化劑或者鉑類較為敏感。一些研究者采用以鉑類為基礎(chǔ)的化療，在TNBC組表現(xiàn)出顯著的短期療效，但與非TNBC的新輔助化療相比，對(duì)晚期乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存沒有任何優(yōu)勢[15]。鉑類藥物治療三陰乳腺癌可能提高療效，一項(xiàng)研究報(bào)告[16]，分別用4個(gè)周期的順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療，TNBC達(dá)到臨床完全緩解(CCR)或部分緩解(PR)為64%。另一項(xiàng)研究[17]使用順鉑，阿霉素和多西紫杉醇每周給藥一次的化療方案，74例初治三陰乳腺癌患者中，有46例有效并且總的5年無病生存率(DFS)率為76%。盡管采用鉑類治療TNBC組CCR率可能高于非TNBC組，TNBC患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低47%[18]，然而三陰乳腺癌患者遠(yuǎn)期療效較差，容易復(fù)發(fā)[19]。雖然許多臨床研究已經(jīng)證明鉑類治療三陰乳腺癌具有優(yōu)越性，但是仍然需要加大樣本量，以提供更高質(zhì)量的和長期生存的臨床證據(jù)。

本組均為蒽環(huán)類或紫杉類治療失敗的晚期三陰乳腺癌患者，采用卡培他濱聯(lián)合順鉑方案化療有效率仍可達(dá)到43.48%?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合順鉑組白細(xì)胞減少和惡心嘔吐發(fā)生率高于單藥卡培他濱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通過隨訪發(fā)現(xiàn)，卡培他濱聯(lián)合順鉑的生存率高于單藥卡培他濱組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以往的研究顯示[17]，雖然TNBC對(duì)化療較為敏感，但遠(yuǎn)期預(yù)后較差，TNBC組表現(xiàn)出較高的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，較短的無病生存率和較低的總生存率。鉑類治療TNBC患者能延長生存時(shí)間[20]，比其他藥物治療具有一定的優(yōu)勢，但與非TNBC患者相比預(yù)后仍然不理想。

綜上所述，卡培他濱聯(lián)合順鉑治療轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌療效較好，盡管不良反應(yīng)發(fā)生率較單藥組高，但毒性作用可耐受，是蒽環(huán)類和紫杉類耐藥后較好的解救方案。但對(duì)改善轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的長期生存作用仍然有限，有待于尋求新的方法以提高療效。

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46CasesofAdvancedStageTransitivityTriple-negativeBreastCancerCuredwithCapecitabineandCisplatin

XUEHai-ou,YUELi

ThefirstaffiliatedhosptalofLiaoningMedcineUniversity,Jinzhou121001

Objective: A retrospective analysis of capecitabine and cisplatin treatment of anthracycline and taxane-resistant metastatic triple-negative breast cancer efficacy and adverse reactions. Methods: metastatic triple-negative breast invasive ductal carcinoma 86 cases, A group of 46 patients using capecitabine plus cisplatin, B group, 40 cases were treated with capecitabine, three weeks repeat,

at least two cycles of chemotherapy, and were evaluated treatment effectiveness, side effects and long-term survival. Results: A total effective rate (CR + PR) was 43.48% (20/46), B group 22.50% (9/40), the difference was statistically significant (P<0.05). A group of adverse reactions in gastrointestinal toxicity and bone marrow suppression was higher than in group B, the difference was statistically significant (P<0.05). A group of 3-year survival rates were 69.57%, 50.00%, 26.26%; B group and 3-year survival rates were 47.50%, 23.91%, 10.00%, compared two groups of long-term survival, A group of survival than in group B, the difference was statistically significant (P> 0.05). Conclusion: capecitabine plus cisplatin treatment of anthracycline and taxane-resistant metastatic TNBC has a good effect, despite a higher incidence of adverse reactions, but the side effects can be tolerated and is worthy of further study .

Triple-negative Breast Cancer; Capecitabine; Cisplatin

薛海鷗，女，副主任醫(yī)師，E-mail：xuehaiou333@163.com。

R 737.9

B

2013-06-18)