基于基因?qū)W高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的危險(xiǎn)因素分析

陳麗華，王思思，朱婕曼，鮑娜，石克威，張洪艷，姬宏宇，趙曉霞

近些年，隨著人們生育觀念的逐漸改變，高齡產(chǎn)婦比例逐漸增長(zhǎng)，據(jù)報(bào)道，1996年全國(guó)高齡產(chǎn)婦占所有產(chǎn)婦的2.96%，而2017年這一比例上升為14.0%[1]。有研究表明，相比適齡產(chǎn)婦，高齡產(chǎn)婦產(chǎn)前、產(chǎn)后所面臨的風(fēng)險(xiǎn)更大，主要因?yàn)檫@一階段的孕婦年齡較大，在生理、心理、家庭、社會(huì)等多因素的影響下，需承擔(dān)的壓力遠(yuǎn)大于適齡女性，因此產(chǎn)后抑郁發(fā)生率隨之升高。產(chǎn)后抑郁作為抑郁癥的一種重要類型，常發(fā)生于產(chǎn)后4～6周內(nèi)，其癥狀主要有情緒持續(xù)性低落、飲食睡眠障礙、社交減退、不知所措等，嚴(yán)重者甚至存在自殺沖動(dòng)，不僅給產(chǎn)婦帶來嚴(yán)重危害，同時(shí)還給產(chǎn)婦家庭產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，在此背景下，對(duì)高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析意義重大[2-4]。隨著人類基因組計(jì)劃的完成，基因因素被發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)后抑郁中起重要作用，但目前鮮有對(duì)高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁基因?qū)W危險(xiǎn)因素較為深入研究的報(bào)道，因此，本研究選取高齡產(chǎn)婦為研究對(duì)象，對(duì)其抑郁現(xiàn)狀及基于基因?qū)W的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究觀察，研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年5月—2019年1月在河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科住院分娩的高齡產(chǎn)婦300例為研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性研究。產(chǎn)后抑郁診斷以愛丁堡產(chǎn)后抑郁測(cè)試量表(Edinburgh postnatal depression scale，EPDS)評(píng)分≥13分為標(biāo)準(zhǔn)[5]。按照有無產(chǎn)后抑郁分為產(chǎn)后抑郁組87例和產(chǎn)后正常組213例，2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)產(chǎn)前檢查或多普勒彩色超聲檢查確診懷孕，同時(shí)在本院分娩；(2)年齡≥35周歲；(3)美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)分級(jí)(ASA)≤2級(jí)；(4)孕婦及其家屬等臨床基本資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有嚴(yán)重精神病或近4～5個(gè)月有精神類藥物服用史；(2)伴有嚴(yán)重器官功能受損或器官器質(zhì)性變化；(3)合并嚴(yán)重凝血功能障礙；(4)麻醉藥不耐受；(5)失語及嚴(yán)重認(rèn)知障礙；(6)合并嚴(yán)重先天性心臟病、心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 臨床資料搜集：記錄產(chǎn)婦待產(chǎn)期間一般資料，包括年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、不良孕產(chǎn)史、孕次、產(chǎn)次、多胎妊娠、懷孕足月、陪伴分娩、家庭暴力、嬰兒性別、文化程度、人工受孕、家庭月收入等。

1.3.2 基因檢測(cè)：于產(chǎn)前1 d取產(chǎn)婦空腹靜脈血2 ml，置入含乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝血管中，在-80℃環(huán)境中儲(chǔ)存，以備DNA提取。通過Haploview軟件，選擇腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)基因rs2020917位點(diǎn)的基因型作為研究對(duì)象。采用Omega基因組DNA提取試劑盒(美國(guó)Omega Bio-Tek公司生產(chǎn))提取產(chǎn)婦DNA，并立即置入-20℃環(huán)境中保存，以備基因多態(tài)性分析?；蛐丸b定運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(RFLP)技術(shù)進(jìn)行。將PCR產(chǎn)物于瓊脂糖凝膠中電泳分離30 min，在紫外光下檢測(cè)各條帶，以100 bpDNA ladder marker為標(biāo)準(zhǔn)物檢查各個(gè)片段大小。

1.3.3 產(chǎn)后隨訪：于產(chǎn)后42 d對(duì)產(chǎn)婦進(jìn)行隨訪，采用EPDS對(duì)產(chǎn)婦抑郁狀況進(jìn)行自評(píng)，EPDS評(píng)分≥13分表示患有產(chǎn)后抑郁。

2 結(jié) 果

2.1 2組高齡產(chǎn)婦基線資料比較 2組年齡、身高、BMI、吸煙史、飲酒史、不良孕產(chǎn)史、孕次、產(chǎn)次、多胎妊娠、懷孕足月、陪伴分娩、家庭暴力、嬰兒性別、文化程度、人工受孕、家庭月收入等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 2組高齡產(chǎn)婦基因型比較 與產(chǎn)后正常組比較，產(chǎn)后抑郁組高齡產(chǎn)婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及COMT基因rs2020917位點(diǎn)的基因型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 影響高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁基因型的危險(xiǎn)因素分析 將高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁作為因變量，產(chǎn)婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及COMT基因rs2020917位點(diǎn)基因型作為自變量，納入多因素Logistic回歸分析模型，并量化賦值，見表3。結(jié)果顯示，產(chǎn)婦BDNF基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及COMT基因rs2020917位點(diǎn)的基因型是高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

3 討 論

產(chǎn)后抑郁作為產(chǎn)婦分娩后出現(xiàn)的抑郁障礙，常發(fā)生在產(chǎn)后4～6周，患者常表現(xiàn)為情緒低落、煩躁不安、快感缺乏、膽小害怕、擔(dān)心多慮、悲傷哭泣、易激惹發(fā)火，嚴(yán)重時(shí)生活無法自理，同時(shí)失去照顧嬰兒的能力[6-7]。近些年，高齡產(chǎn)婦人數(shù)呈井噴式增長(zhǎng)，且有報(bào)道認(rèn)為，高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)顯著大于適齡產(chǎn)婦，主要因?yàn)楦啐g產(chǎn)婦焦慮、恐懼、緊張的程度和比例較高，同時(shí)高齡產(chǎn)婦妊娠期并發(fā)癥較多，這些并發(fā)癥都會(huì)增大產(chǎn)婦心理負(fù)擔(dān)，增加產(chǎn)后抑郁風(fēng)險(xiǎn)，故如何降低高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁率成為了臨床研究熱點(diǎn)[8-9]。國(guó)外研究表明，基因表達(dá)是產(chǎn)后抑郁的重要影響因素[10-12]。因此，本研究對(duì)高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁情況及基于基因?qū)W的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，旨在為高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的防治提供數(shù)據(jù)參考。

表1 2組高齡產(chǎn)婦基線資料比較 [例(%)]

表2 2組高齡產(chǎn)婦基因型比較 [例(%)]

表3 量化賦值表

表4 影響高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的多因素Logistic回歸分析

BDNF是一種在腦內(nèi)合成，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)發(fā)育起重要作用的蛋白質(zhì)，其可防止機(jī)體神經(jīng)元損傷死亡、改善神經(jīng)元生長(zhǎng)狀態(tài)、促進(jìn)受損傷神經(jīng)元修復(fù)、再生及分化等生物效應(yīng)，對(duì)維持機(jī)體中樞及其周圍神經(jīng)系統(tǒng)的功能穩(wěn)定意義重大[13]。而BDNF基因rs11030100位點(diǎn)基因型突變后，使BDNF的表達(dá)受到影響，導(dǎo)致BDNF水平及活性降低，無法維持機(jī)體腦內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能，造成機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，抑郁發(fā)病率增大。因此，BDNF基因rs11030100位點(diǎn)基因型突變與高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁率存在明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，BDNF基因rs11030100位點(diǎn)基因型由GG突變?yōu)門T和GT時(shí)，其產(chǎn)后抑郁率明顯降低，證實(shí)BDNF基因rs11030100位點(diǎn)基因是高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

周英勇等[14]研究發(fā)現(xiàn)，rs6265位點(diǎn)基因位于人類11q13外顯子區(qū)域，當(dāng)該位點(diǎn)基因發(fā)生本研究相同的突變時(shí)，BDNF蛋白碳鏈中纈氨酸被甲硫氨酸替代，導(dǎo)致BDNF蛋白的表達(dá)受到影響。同時(shí)還有研究者認(rèn)為，甲硫氨酸對(duì)BDNF蛋白的分泌具有一定的調(diào)節(jié)作用，因此對(duì)神經(jīng)元集群的存活、發(fā)育、增長(zhǎng)及突觸的可塑性有一定的影響[15-16]。與研究報(bào)道的產(chǎn)后抑郁患者血漿BDNF水平較低，而接受抗抑郁治療后BDNF水平上升一致[17]。還有報(bào)道顯示，rs6265位點(diǎn)基因突變與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)[18]。因此，可推測(cè)BDNF基因rs6265位點(diǎn)基因型與高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁率存在明顯相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，BDNF基因 rs6265位點(diǎn)基因型由CC突變?yōu)門T和CT時(shí)，其產(chǎn)后抑郁率明顯降低，其原因可能是rs6265位點(diǎn)基因型突變導(dǎo)致BDNF蛋白的表達(dá)受到影響，繼而通過BDNF蛋白水平影響高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁。

筆者認(rèn)為，COMT基因rs2020917位點(diǎn)基因型為TT時(shí)，產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁率更高，其原因可能是該基因型對(duì)機(jī)體情緒調(diào)節(jié)有直接或間接的作用。有研究表明，去甲腎上腺素可系統(tǒng)地調(diào)節(jié)機(jī)體情緒、疼痛、認(rèn)知等多種生理功能，而去甲腎上腺素在神經(jīng)末梢突觸間發(fā)揮作用，有部分會(huì)在突觸間隙被COMT分解失活，當(dāng)COMT基因 rs2020917位點(diǎn)基因由C突變?yōu)門時(shí)，COMT轉(zhuǎn)錄增加，因此對(duì)去甲腎上腺素的分解速率加快，導(dǎo)致去甲腎上腺素尚未發(fā)揮效應(yīng)就被分解，嚴(yán)重影響機(jī)體情緒的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁發(fā)病增加，與上述結(jié)論一致[19-20]。本研究結(jié)果顯示，COMT基因rs2020917位點(diǎn)基因型是高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上，高齡產(chǎn)婦產(chǎn)后抑郁的影響因素眾多，其中BDNF基因rs11030100、rs6265位點(diǎn)及COMT基因rs2020917位點(diǎn)的基因型突變是其出現(xiàn)產(chǎn)后抑郁的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但由于本研究選取病例數(shù)偏少，導(dǎo)致結(jié)果可能存在偏差，同時(shí)本研究并未分析產(chǎn)后抑郁的防治措施，故今后需深入探究驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳麗華：制定研究方案、采集臨床資料，并與專家委員會(huì)成員進(jìn)行溝通，組織召開課題論證會(huì)，參與臨床實(shí)施，以及課題的申報(bào)等相關(guān)工作；王思思、朱婕曼、張洪艷：課題實(shí)驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)整理；鮑娜、石克威：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；姬宏宇、趙曉霞：輔助實(shí)驗(yàn)