先天性心臟病患兒行體外循環(huán)心臟手術(shù)圍術(shù)期死亡危險(xiǎn)因素分析

崔曉征，沈冬炎，鄒鵬，詹雨，李永超，楊栩鵬

先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)是胎兒心臟血管發(fā)育異常形成的心血管畸形，是我國(guó)最常見(jiàn)的先天性疾病之一，在新生兒中其發(fā)病率可高達(dá)7.5%，其中中、重度CHD發(fā)病率約為0.6%，同時(shí)具有較高的致殘率和病死率[1]。手術(shù)是目前治療復(fù)雜CHD 的主要手段，盡管手術(shù)方案已逐漸成熟，但新生兒心臟手術(shù)的早期病死率仍較高，研究報(bào)道的手術(shù)治療總體病死率9.96%[2]。圍術(shù)期積極識(shí)別危險(xiǎn)因素可以早期有效地對(duì)患兒的生理、病理情況進(jìn)行評(píng)估，加強(qiáng)圍術(shù)期監(jiān)測(cè)和管理，有利于減少并發(fā)癥及病死率。影響嬰幼兒CHD高病死率的危險(xiǎn)因素很多，以往研究顯示，年齡、手術(shù)復(fù)雜程度、體外循環(huán)時(shí)間、術(shù)后出血等均可能是其危險(xiǎn)因素，但某些因素的影響機(jī)制和處理措施尚不明確[3-5]。由于體外循環(huán)心臟手術(shù)需將靜脈血引至體外處理后再輸送回體內(nèi)動(dòng)脈，可能更易造成患兒血流動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定，引起缺血再灌注損傷[6]。因此本研究對(duì)行體外循環(huán)心臟手術(shù)的CHD患兒圍術(shù)期死亡因素進(jìn)行分析，以期為日常臨床工作提供參考和指導(dǎo)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第三分院和河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院2018年1月—2019年12月收治的行體外循環(huán)開(kāi)放手術(shù)的CHD患兒350例資料，男192例，女158例，患兒平均年齡(15.56± 9.42)個(gè)月;ASA分級(jí)：Ⅱ級(jí)7例，Ⅲ級(jí)292例，Ⅳ級(jí)51例；RACHS-1分級(jí)：1級(jí)11例，2級(jí)244例，3級(jí)47例，4級(jí)37例，5級(jí)7例，6級(jí)4例；手術(shù)方式：室間隔缺損修補(bǔ)術(shù)238例，房間隔缺損修補(bǔ)術(shù)45例，法洛四聯(lián)癥矯治術(shù)23例，大動(dòng)脈調(diào)轉(zhuǎn)術(shù)13例，肺靜脈異位引流矯治術(shù)11例，右室雙出口矯治術(shù)4例，雙向格林術(shù)(bidirectional Glenn procedure)、房室共同通道矯治術(shù)各3例，三尖瓣下移畸形矯治術(shù)2例，其他8例。本研究通過(guò)各醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選研究的CHD患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 根據(jù)美國(guó)胸外科醫(yī)師學(xué)會(huì)(STS)/歐洲心胸外科學(xué)會(huì)(EACTS)先天性心臟病手術(shù)命名和數(shù)據(jù)庫(kù)工程相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7-8]，呼吸困難、心臟異常雜音等臨床癥狀體征，進(jìn)一步結(jié)合心電圖、心臟彩色超聲、胸部X線片、心臟CT等檢查綜合評(píng)定確診為CHD；(2) 年齡8～65個(gè)月；(3)符合相關(guān)手術(shù)指征，初次接受心臟手術(shù)；(4) 均于體外循環(huán)下開(kāi)放手術(shù)治療矯正畸形。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未能成功完成手術(shù)者；(2)病例資料不完整。

1.3 治療方法

1.3.1 手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：(1)美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(American college of anesthesiologists，ASA)分級(jí)：評(píng)估患者在接受需要進(jìn)行麻醉的外科手術(shù)時(shí)的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。Ⅰ級(jí)：無(wú)系統(tǒng)性疾病患者；Ⅱ級(jí)：輕度系統(tǒng)性疾病，無(wú)功能受限；Ⅲ級(jí)：重度系統(tǒng)性疾病，有一定的功能受限；Ⅳ級(jí)：重度系統(tǒng)性疾病，終身需要不間斷的治療；Ⅴ級(jí)：瀕死患者，不論手術(shù)與否，在 24 h 內(nèi)不太可能存活。(2)先天性心臟病手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估(risk adjustment classification for congenital heart surgery，RACHS-1)分級(jí)，在先天性心臟缺陷復(fù)雜性的基礎(chǔ)上比較手術(shù)難度及風(fēng)險(xiǎn)的分級(jí)系統(tǒng)，根據(jù)手術(shù)難度分為6個(gè)級(jí)別，難度隨級(jí)別遞增。1級(jí)：房間隔糾治術(shù)、主動(dòng)脈固定術(shù)；2級(jí)：房間隔、室間隔修補(bǔ)術(shù)，法洛四聯(lián)癥根治術(shù)等；3級(jí)：主動(dòng)脈瓣置換術(shù)、體肺分流術(shù)；4級(jí)：大動(dòng)脈換位手術(shù)、Rastelli手術(shù)；5級(jí)：永存動(dòng)脈干糾治術(shù)、主動(dòng)脈弓離斷、三尖瓣移位術(shù)(<30 d)；6級(jí)：Norwood手術(shù)、左心室發(fā)育不全綜合征一期姑息術(shù)等。

1.3.2 麻醉方案：所有患兒均于術(shù)前30 min 靜脈給予預(yù)防性抗生素，常規(guī)使用頭孢替安預(yù)防感染，對(duì)頭孢類(lèi)藥物過(guò)敏者使用克林霉素。麻醉誘導(dǎo)予以咪達(dá)唑侖0.05～0.1 mg/kg，羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg，舒芬太尼0.2 μg/kg，1歲以上兒童丙泊酚2～3 mg/kg。誘導(dǎo)后插管行機(jī)械通氣，潮氣量8～10 ml/kg，根據(jù)術(shù)中呼氣末二氧化碳調(diào)整呼吸參數(shù)，維持在30～40 mmHg范圍內(nèi)。術(shù)中持續(xù)泵注舒芬太尼和羅庫(kù)溴銨維持，間斷追加七氟烷。術(shù)中監(jiān)測(cè)鼻咽溫度和肛溫，橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈置管監(jiān)測(cè)動(dòng)脈壓，頸內(nèi)靜脈置雙腔管監(jiān)測(cè)中心靜脈壓。

1.3.3 體外循環(huán)方法:體外循環(huán)采用德國(guó)JostraHL20型人工心肺機(jī)，預(yù)充液中以膠體為主，心肌保護(hù)液采用 HTK液或冷晶體St.Thomas液，必要時(shí)加入甘露醇、白蛋白或血制品，釆用滾壓泵及微孔中空纖維式膜式氧合器均經(jīng)主動(dòng)脈根部灌注。手術(shù)過(guò)程中根據(jù)患兒情況控制流量2.0～3.0 L/m2，平均動(dòng)脈壓30～50 mmHg，溫度18～37℃，術(shù)中監(jiān)測(cè)以保持紅細(xì)胞壓積≥25%，上腔靜脈血氧飽和度≥65%。心內(nèi)缺損使用Gore-tex 補(bǔ)片修補(bǔ)，脫機(jī)時(shí)給予必要?jiǎng)┝康男难芑钚运幬?。脫機(jī)后常規(guī)進(jìn)行血液超濾，術(shù)后常規(guī)靜脈給予魚(yú)精蛋白以中和肝素。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)收集所有患兒基本資料(性別、年齡、體質(zhì)量，是否伴有心功能不全、氣道發(fā)育不全、紫紺和肺動(dòng)脈高壓)。(2)根據(jù)ASA分級(jí)[9]和RACHS-1分級(jí)[10]對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。(3)所有患兒術(shù)前抽取空腹靜脈血液樣本，采用美思康MC6600型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清白蛋白(ALB)、血紅蛋白(Hb)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)。(4)術(shù)中記錄手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、尿量、輸血量、最低紅細(xì)胞壓積和最低溫度。術(shù)后記錄機(jī)械通氣時(shí)間和ICU治療天數(shù)。

1.5 終點(diǎn)事件判定 以研究對(duì)象術(shù)后死亡作為觀察終點(diǎn)，參考STS和EACTS對(duì)手術(shù)死亡的定義：手術(shù)30 d內(nèi)院內(nèi)或院外的死亡。因經(jīng)濟(jì)原因或病情加重家屬放棄治療，估計(jì)放棄治療后生存幾率不大的患兒也判定為死亡。

2 結(jié) 果

2.1 患兒總體生存情況 350例患兒中，手術(shù)成功并存活323例(92.29%)，死亡27例(7.71%)。死亡病例中前3種疾病類(lèi)型分別為大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位9例(33.33%)，房室間隔缺損8例(29.63%)，法洛四聯(lián)癥6例(22.22%)。死亡原因主要為心肺相關(guān)原因24例(88.89%)，感染原因2例(7.41%)，其他原因1例(3.70%)。總體生存曲線見(jiàn)圖1。

2.2 2組患兒基本信息比較 根據(jù)患兒預(yù)后情況將所有CHD手術(shù)患兒分為存活組和死亡組，比較2組患兒的基本臨床資料，與存活組患兒相比，死亡組患兒體質(zhì)量較低，多伴有紫紺癥狀，且ASA分級(jí)和RACHS-1分級(jí)較高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 2組患兒圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較 與存活組患兒相比，死亡組患兒術(shù)前血肌酐水平和術(shù)中最低溫度較低，術(shù)中輸血量更高，且手術(shù)時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間和ICU治療天數(shù)均長(zhǎng)于存活組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

2.4 CHD患兒圍術(shù)期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 以CHD患兒死亡作為因變量，將上述比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，納入多因素Logistic 回歸分析模型，ASA分級(jí)、RACHS-1分級(jí)、紫紺、體外循環(huán)時(shí)間、術(shù)中輸血量均是CHD患兒圍術(shù)期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其他因素未能進(jìn)入Logistic回歸模型，見(jiàn)表3。

2.5 連續(xù)變量分層結(jié)果 決策樹(shù)模型分析結(jié)果顯示，體外循環(huán)時(shí)間120 min、術(shù)中輸血量150 ml時(shí)預(yù)測(cè)性更高，對(duì)CHD患兒死亡預(yù)后的影響更大(P<0.05)。進(jìn)而對(duì)體外循環(huán)時(shí)間、術(shù)中輸血量水平進(jìn)行分層，體外循環(huán)時(shí)間分為<120 min和≥120 min，術(shù)中輸血量分為<150 ml和≥150 ml，結(jié)果顯示，體外循環(huán)時(shí)間≥120 min、術(shù)中輸血量≥150 ml時(shí)是CHD患兒圍術(shù)期死亡的高危因素，見(jiàn)圖2。

3 討 論

據(jù)統(tǒng)計(jì)[11]，全球每年有12萬(wàn)～15萬(wàn)CHD患兒出生，CHD已成為危害兒童健康的主要疾病。近年來(lái)隨著我國(guó)CHD外科手術(shù)治療方案的逐步完善和圍手術(shù)期護(hù)理的進(jìn)步，早期手術(shù)干預(yù)可以減少患兒心力衰竭的發(fā)生，但術(shù)后早期病死率仍較高。本研究中CHD患兒術(shù)后30 d病死率為7.71%，與以往研究(9.96%)基本一致[2]。其中死亡排名前3名的疾病分別是大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、房室間隔缺損和法洛四聯(lián)癥。大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位患兒可存在右心房—左心室—肺動(dòng)脈連接或左心房—右心室—主動(dòng)脈連接等情況，包括矯正性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位和完全性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位。單純大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位者較少見(jiàn)，多合并有室間隔缺損、房間隔缺損或瓣膜發(fā)育不良等情況。房室間隔缺損也稱(chēng)為心內(nèi)膜墊缺損或房室通道缺損，是胚胎期由于心室流入道的心內(nèi)膜墊融合過(guò)程中的發(fā)育障礙所致。法洛四聯(lián)癥是一種發(fā)紺型先天性心臟病，包括右心室流出道狹窄、室間隔缺損、主動(dòng)脈騎跨、右心室肥厚[12]。Van 等[13]指出法洛四聯(lián)癥、完全性大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、永存動(dòng)脈干、右心室雙出口和左心發(fā)育不良綜合征是五大最常見(jiàn)的嚴(yán)重先天性心臟病，不僅預(yù)示著患兒術(shù)前自身狀況，也決定了手術(shù)的復(fù)雜程度。因而本研究中占比前三位的死亡類(lèi)型可能與手術(shù)的復(fù)雜程度存在一定的關(guān)聯(lián)。

注：A.CHD患兒總體生存曲線；B.圍術(shù)期死亡患兒總體生存曲線

表1 2組患兒基本資料比較 [例(%)]

表2 2組患兒圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較

本研究還納入了某些可能引起CHD患兒術(shù)后死亡的圍手術(shù)期因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ASA分級(jí)≥Ⅲ級(jí)、RACHS-1分級(jí)≥3級(jí)、體外循環(huán)時(shí)間≥120 min、術(shù)中輸血量≥150 ml并伴有紫紺均是CHD患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ASA分級(jí)作為麻醉醫(yī)生評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，能在一定程度上反映患者的預(yù)后。Wang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，ASA分級(jí)≥Ⅲ級(jí)是小兒各類(lèi)手術(shù)中圍術(shù)期死亡的主要危險(xiǎn)因素。RACHS-1 分級(jí)是評(píng)估兒童心臟手術(shù)最常用的標(biāo)準(zhǔn)之一，在小樣本研究中可預(yù)測(cè)住院病死率和重癥監(jiān)護(hù)病房停留時(shí)間，同時(shí)也能適應(yīng)治療上的巨大差異，可預(yù)測(cè)大型多數(shù)據(jù)庫(kù)中住院病死率[15]。Shiyovich等[16]在一項(xiàng)大型CHD研究中也發(fā)現(xiàn)RACHS-1分級(jí)4～6 級(jí)手術(shù)只占13.2%，但病死率卻占40. 3%，表明RACHS-1分級(jí)越高，手術(shù)越復(fù)雜、死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)越高。因而ASA分級(jí)和RACHS-1分級(jí)可作為術(shù)前預(yù)測(cè)患兒死亡風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。

表3 CHD患兒圍術(shù)期死亡危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

注：A節(jié)點(diǎn)表示體外循環(huán)時(shí)間，體外循環(huán)時(shí)間≥120 min對(duì)CHD患兒圍術(shù)期死亡的影響更大；B節(jié)點(diǎn)表示術(shù)中輸血量，術(shù)中輸血量≥150 ml對(duì)CHD患兒圍術(shù)期死亡的影響更大

體外循環(huán)時(shí)間越長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。這是由于體外循環(huán)可對(duì)全身各系統(tǒng)產(chǎn)生影響，易引起缺血缺氧性腦損傷、急性呼吸窘迫綜合征，并對(duì)腎臟、消化和血液系統(tǒng)均造成干擾和損害。此外，Tai等[17]研究發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)還會(huì)引起機(jī)械通氣時(shí)間、ICU住院時(shí)間的延長(zhǎng)，這些因素也能夠增加患兒病死率。主動(dòng)脈阻斷時(shí)間延長(zhǎng)往往提示手術(shù)復(fù)雜程度較高，對(duì)患兒術(shù)后血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)影響也更明顯，同時(shí)還會(huì)增加術(shù)后低心排血量綜合征、心律失常和肺部感染等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[18]。因而，盡可能縮短體外循環(huán)時(shí)間和主動(dòng)脈阻斷時(shí)間有助于降低圍術(shù)期病死率。

Gordan等[19]研究顯示，輸血會(huì)伴隨著體內(nèi)鐵負(fù)荷加重，催化氧自由基產(chǎn)生，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)。輸血還存在免疫調(diào)節(jié)作用，體外循環(huán)中血液與人工材料的接觸使血液中的組分被激活并相互作用分泌大量炎性介質(zhì)，使機(jī)體處于促炎狀態(tài)。同時(shí)體外循環(huán)時(shí)心肺仍面臨缺血再灌注損傷，導(dǎo)致白細(xì)胞激活，炎性介質(zhì)產(chǎn)生，隨主動(dòng)脈進(jìn)入體循環(huán)使疾病加重。Patel等[20]研究發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量越小的患兒出血風(fēng)險(xiǎn)越高，對(duì)輸血需求更大，同時(shí)低體質(zhì)量患兒大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、完全性肺靜脈異位引流、肺動(dòng)脈閉鎖合并室間隔缺損病死率均更高，提示低體質(zhì)量患兒輸血量大可能具有更高的病死率。因此臨床應(yīng)進(jìn)行術(shù)中安全評(píng)估，根據(jù)患兒具體狀況，采用適當(dāng)?shù)墓?jié)約用血策略。

本研究中死亡組伴有紫紺的患兒也占有較高比例，紫紺型CHD患兒由于長(zhǎng)期處于低血氧內(nèi)環(huán)境，腦部神經(jīng)元在缺氧、缺血、炎性介質(zhì)和氧自由基等共同作用下出現(xiàn)代謝障礙、功能異常[21]。因而早期給予適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，或其他改善腦組織的供氧方法，改善紫紺CHD患兒腦損傷，有利于患兒的術(shù)后生存。血肌酐水平降低在一定程度上反映了腎臟功能受損，以往研究顯示，成人心臟手術(shù)腎功能不全是死亡的獨(dú)立因素，可能與多器官功能衰竭有關(guān)，但在兒童中尚需進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。此外，低溫可影響血小板及凝血功能，且該效應(yīng)可持續(xù)至ICU，深低溫停循環(huán)也可引起患兒生理的極度紊亂，因此需要注意術(shù)中復(fù)溫及術(shù)后ICU的保溫。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)死亡排名前3的疾病類(lèi)型分別是大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位、房室間隔缺損和法洛四聯(lián)癥。ASA分級(jí)、RACHS-1分級(jí)、體外循環(huán)時(shí)間、術(shù)中輸血量和伴有紫紺均是患兒死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床手術(shù)中盡可能縮短體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間，采取適當(dāng)?shù)墓?jié)約用血策略同時(shí)注意保溫，對(duì)于紫紺患兒早期還應(yīng)給予適當(dāng)?shù)纳窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物以降低患兒圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可采用ASA分級(jí)和RACHS-1分級(jí)對(duì)患兒圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。

引起體外循環(huán)術(shù)后CHD患兒死亡的危險(xiǎn)因素眾多，本研究只是以單中心研究發(fā)現(xiàn)了其中的部分可能危險(xiǎn)因素，仍亟待多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)行論證。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

崔曉征:設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫(xiě)，論文修改;沈冬炎:實(shí)施研究過(guò)程;鄒鵬、詹雨:提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;李永超、楊栩鵬:資料搜集整理，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析