右美托咪定與咪達(dá)唑侖用于靜脈曲張激光消融術(shù)中清醒鎮(zhèn)靜的比較：前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究*

徐金慧 魏 磊 劉 純 黃 劍 唐 蓮 周大勇 周 琴 余娜葦 吳 峰

(蘇州市立醫(yī)院 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院麻醉科，蘇州 215002)

下肢靜脈曲張為臨床常見(jiàn)病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1,2]。近年來(lái)，腔內(nèi)激光消融閉合術(shù)因其創(chuàng)傷小、療效好，得到廣泛應(yīng)用[3]。通常采用腰麻、股神經(jīng)阻滯[4,5]等麻醉方式，不能充分發(fā)揮該術(shù)式快速康復(fù)的優(yōu)勢(shì)，增加神經(jīng)損傷的風(fēng)險(xiǎn)，也限制作為日間手術(shù)的應(yīng)用。僅采用局麻完成手術(shù)增加患者的不適和疼痛[6]。清醒鎮(zhèn)靜可以提供適度的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，能夠滿足該術(shù)式的要求，提高患者的舒適度。咪達(dá)唑侖或右美托咪定等鎮(zhèn)靜藥聯(lián)合瑞芬太尼等鎮(zhèn)痛藥，是清醒鎮(zhèn)靜的常用策略。本研究采取隨機(jī)雙盲對(duì)照方案，探討右美托咪定復(fù)合瑞芬太尼與咪達(dá)唑侖復(fù)合瑞芬太尼方案在腔內(nèi)激光消融閉合術(shù)中的效果和安全性，為進(jìn)一步推廣應(yīng)用清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)(KL901101)，采用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的前瞻性研究方法。

納入標(biāo)準(zhǔn)：因下肢靜脈曲張擬行激光消融閉合術(shù)，年齡18～70歲，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：精神病病史，認(rèn)知功能障礙，充血性心力衰竭、支氣管哮喘史，肝腎功能不全，對(duì)右美托咪定、阿片類藥物、咪達(dá)唑侖過(guò)敏，長(zhǎng)期酗酒、鎮(zhèn)靜和麻醉鎮(zhèn)痛藥濫用，基礎(chǔ)外周血氧飽和度<90%，基礎(chǔ)心率<60次/min，基礎(chǔ)收縮壓<90 mm Hg或>200 mm Hg，拒絕簽署知情同意書(shū)。

根據(jù)Dere等[7]右美托咪定與咪達(dá)唑侖在結(jié)腸鏡檢查中的數(shù)據(jù)，給藥10 min后鎮(zhèn)靜水平Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分(RSS)差別為0.5，假設(shè)檢驗(yàn)效能80%，α=0.05，患者的樣本量為41，考慮10%丟失，每組患者為45例。采用隨機(jī)數(shù)字表法制成90個(gè)隨機(jī)分配卡片，放入不透光信封密封(密封信封法)。所有隨機(jī)信封由單獨(dú)的非研究人員保存。選取2019年1月～2020年1月符合入選標(biāo)準(zhǔn)的擬行激光消融閉合手術(shù)的下肢靜脈曲張患者90例，隨機(jī)分為DR組(右美托咪定-瑞芬太尼組)和MR組(咪達(dá)唑侖-瑞芬太尼組)。2組年齡、性別、身高、體重、ASA分級(jí)差異無(wú)顯著性(P>0.05)，有可比性，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較(n=45)

1.2 研究方法

術(shù)前由一名對(duì)分組情況不知情的研究人員向病人介紹使用數(shù)字等級(jí)評(píng)分(Numeric Rating Scale，NRS)評(píng)估疼痛強(qiáng)度的方法。右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，200 μg:2 ml)、咪達(dá)唑侖(江蘇恩華藥業(yè)，5 ml:5 mg)、瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)，1 mg)和安慰劑(0.9%氯化鈉，中國(guó)大冢制藥)的配制由一名不參與本研究的護(hù)士獨(dú)立完成。在手術(shù)開(kāi)始前，該護(hù)士打開(kāi)裝有患者分組信息的不透光信封，按照要求進(jìn)行藥物配制。麻醉醫(yī)生嚴(yán)格按照隨機(jī)信封中的分組實(shí)施不同鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略的操作，且不參與療效與安全性評(píng)價(jià)，不告訴患者采用哪種干預(yù)措施。

DR組在手術(shù)開(kāi)始前10 min內(nèi)靜脈輸注右美托咪定負(fù)荷劑量1 μg·kg-1，隨后以0.2～0.7 μg·kg-1·h-1的速度持續(xù)輸注維持劑量，直至RSS評(píng)分達(dá)到3～4分(1分：患者焦慮、躁動(dòng)不安；2分：患者合作，清醒安靜；3分：患者僅對(duì)指令有反應(yīng)；4分：患者入睡，輕叩眉間反應(yīng)敏捷；5分：患者入睡，輕叩眉間反應(yīng)遲鈍；6分：患者呈深睡眠或麻醉狀態(tài))。MR組給予與DR組相應(yīng)體積的生理鹽水，DR組開(kāi)始使用維持劑量時(shí)，MR組初始靜脈注射咪達(dá)唑侖0.02 mg·kg-1，根據(jù)目標(biāo)鎮(zhèn)靜評(píng)分，追加1～2 mg，達(dá)到目標(biāo)鎮(zhèn)靜深度(RSS 3～4分)，DR組靜脈注射相應(yīng)體積的生理鹽水。2組持續(xù)輸注瑞芬太尼0.02～0.2 μg·kg-1·min-1，使NRS評(píng)分≤3分。手術(shù)開(kāi)始后，按照Meier等[6]報(bào)道的操作，激光消融閉合大隱靜脈主干，對(duì)曲張靜脈采用點(diǎn)式剝脫或泡沫硬化治療。術(shù)中根據(jù)鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛評(píng)分、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化、不良反應(yīng)，調(diào)整右美托咪定、瑞芬太尼的輸注速度和咪達(dá)唑侖的劑量。

1.3 觀察指標(biāo)

本研究主要終點(diǎn)指標(biāo)為鎮(zhèn)靜效果即RSS評(píng)分，次要終點(diǎn)指標(biāo)包括鎮(zhèn)痛效果即NRS評(píng)分、安全性指標(biāo)、患者和手術(shù)醫(yī)生的滿意度評(píng)分，其他指標(biāo)包括手術(shù)時(shí)間、瑞芬太尼用量、麻醉恢復(fù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥。在給藥前(T1)、給藥后手術(shù)前(T2)、手術(shù)開(kāi)始(T3)、手術(shù)開(kāi)始10 min(T4)、手術(shù)開(kāi)始30 min(T5)、手術(shù)結(jié)束(T6)時(shí)，分別評(píng)估RSS評(píng)分和NRS評(píng)分。同時(shí)監(jiān)測(cè)各時(shí)點(diǎn)的安全性指標(biāo)，包括呼吸頻率(RR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、心率(HR)、脈搏氧飽和度(SpO2)。若HR<50次/min或MAP<60 mm Hg，則靜脈注射阿托品0.25～0.5 mg或麻黃堿3～5 mg；若出現(xiàn)呼吸抑制(SpO2<90%，RR<8次/min或呼吸暫停)，則喚醒患者提示其呼吸，如不緩解，則托下頜，給予面罩吸氧，必要時(shí)氣管插管通氣。同時(shí)記錄惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。術(shù)者術(shù)后即刻和患者麻醉恢復(fù)后分別接受5分滿意度量表評(píng)估：1分，非常不滿意；2分，不滿意；3分，難以確定；4分，滿意；5分，非常滿意。

手術(shù)結(jié)束后，記錄手術(shù)時(shí)間、瑞芬太尼用量。采用修正Aldrete評(píng)分評(píng)價(jià)麻醉恢復(fù)情況，從手術(shù)結(jié)束開(kāi)始計(jì)時(shí)，直至修正Aldrete評(píng)分達(dá)到9分的時(shí)間，記為麻醉恢復(fù)時(shí)間。統(tǒng)計(jì)手術(shù)成功率(手術(shù)成功的標(biāo)準(zhǔn)：完成大隱靜脈的插管和激光消融，超聲復(fù)查靜脈閉合)和術(shù)后3個(gè)月內(nèi)的并發(fā)癥(包括切口感染、皮下瘀斑、神經(jīng)損傷、皮膚灼傷以及深靜脈血栓形成等)。

由向病人介紹NRS評(píng)分的研究人員專門(mén)評(píng)估鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛評(píng)分及收集安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)。其他指標(biāo)包括術(shù)后隨訪及數(shù)據(jù)收集由本研究的另外一名研究人員完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組手術(shù)時(shí)間、麻醉恢復(fù)時(shí)間、瑞芬太尼用量的比較

2組手術(shù)時(shí)間、麻醉恢復(fù)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，DR組瑞芬太尼用量更小，見(jiàn)表2。

表2 2組手術(shù)時(shí)間、麻醉恢復(fù)時(shí)間、瑞芬太尼用量的比較(n=45)

2.2 2組鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果比較

DR組T2～T6的RSS評(píng)分較高(F組間=12.621，P=0.001；F時(shí)間=350.608，P=0.000；F組間×?xí)r間=24.879，P=0.000)，見(jiàn)圖1A。2組T2～T6的NRS評(píng)分差異無(wú)顯著性(F組間=0.536，P=0.466；F時(shí)間=617.448，P=0.000；F組間×?xí)r間=1.847，P=0.164)，見(jiàn)圖1B。

圖1 2組不同時(shí)點(diǎn)RSS評(píng)分(A)和NRS評(píng)分(B)的比較

2.3 2組血流動(dòng)力學(xué)和呼吸指標(biāo)變化

DR組T2～T6時(shí)HR、MAP低于MR組(P<0.05)，2組T2～T6時(shí)SpO2、RR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組HR、MAP、SpO2、RR組內(nèi)時(shí)間比較、組間與時(shí)間交叉效應(yīng)比較顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組不同時(shí)點(diǎn)心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、脈搏氧飽和度(SpO2)和呼吸頻率(RR)的比較

2.4 2組不良反應(yīng)的比較

MR組術(shù)中呼吸抑制發(fā)生率顯著高于DR組(P=0.026)。所有呼吸抑制患者均通過(guò)給予面罩吸氧、抬頭、托下頜等方法成功緩解，沒(méi)有患者需要侵入性氣道開(kāi)放處理或終止手術(shù)。2組心動(dòng)過(guò)緩、低血壓和惡心嘔吐的發(fā)生率差異均無(wú)顯著性(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

2.5 2組術(shù)者和患者滿意度比較

2組患者滿意度相似[(3.9±0.5)分 vs. (3.8±0.7)分，t=0.854，P=0.396]，DR組術(shù)者滿意度更高[(3.8±0.5)分vs. (3.4±0.9)分，t=2.487，P=0.015]。

2.6 2組手術(shù)成功率和術(shù)后并發(fā)癥比較

2組手術(shù)均成功完成，術(shù)后皮下瘀斑(18 vs. 20例，χ2=0.182，P=0.670)和切口感染(1 vs. 0例，P=1.000)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組均未見(jiàn)深靜脈血栓形成、皮膚灼傷、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。

3 討論

為體現(xiàn)下肢靜脈曲張激光消融閉合術(shù)微創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，不僅通過(guò)手術(shù)方式和技術(shù)本身的改進(jìn)，還應(yīng)體現(xiàn)在病人的體驗(yàn)上?；颊咴趪g(shù)期容易出現(xiàn)緊張、焦慮，這種應(yīng)激狀態(tài)可能引起血流動(dòng)力學(xué)劇烈波動(dòng)，影響手術(shù)的順利開(kāi)展。既往鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的方式常采用腰麻、神經(jīng)阻滯，鎮(zhèn)痛效果良好，但也需要輔助鎮(zhèn)靜藥物才能緩解患者緊張的情緒。腰麻對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較大，可能出現(xiàn)頭暈、惡心嘔吐等并發(fā)癥[8]，且術(shù)后需要去枕平臥6小時(shí)，增加下肢深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[9]。而神經(jīng)阻滯除存在血管神經(jīng)損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)外，術(shù)后早期會(huì)降低肌力，不利于患者進(jìn)行早期功能鍛煉[10]，從而延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間。采用清醒鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略可充分發(fā)揮微創(chuàng)手術(shù)的優(yōu)勢(shì)，達(dá)到舒適、無(wú)痛、快速恢復(fù)的目的。

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑[16]，具有中樞性抗交感和抗焦慮作用，其鎮(zhèn)靜效果類似正常睡眠。本研究顯示DR方案具有穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜作用，手術(shù)開(kāi)始后患者的鎮(zhèn)靜深度高于MR組，在近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜狀態(tài)下開(kāi)展激光消融閉合術(shù)，極大地增加了手術(shù)的舒適性。

Dere等[7]的研究顯示，與咪達(dá)唑侖組相比，右美托咪定組所需的芬太尼劑量更少，呼吸抑制發(fā)生率更低，這可能是因?yàn)橛颐劳羞涠勺饔糜诩顾杓巴庵苌窠?jīng)產(chǎn)生中等的鎮(zhèn)痛效果，從而減少阿片類鎮(zhèn)痛藥的劑量及呼吸抑制的發(fā)生，因此提高手術(shù)醫(yī)生的滿意度。

本研究中，與MR組相比，DR組MAP低，HR慢，與Lu等[17]的研究結(jié)果相似。2組低血壓、心動(dòng)過(guò)緩差異無(wú)顯著性，與Fu等[18]的研究結(jié)果一致。右美托咪定對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的作用受劑量和給藥速度影響[19]，心率呈劑量依賴性下降，而血壓呈劑量依賴性的雙相變化，快速給予大劑量產(chǎn)生短暫的高血壓，而較小的維持劑量通過(guò)抗交感作用引起血壓下降。

盡管連續(xù)輸注右美托咪定，本研究沒(méi)有觀察到DR組恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，這可能由于咪達(dá)唑侖半衰期為1.8～6.4 h[20]，而右美托咪定經(jīng)肝臟幾乎完全代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物，因此，2組恢復(fù)時(shí)間差異無(wú)顯著性。

我們的研究有以下局限性：本研究是在單一的中心進(jìn)行，且未能對(duì)不同的藥物劑量進(jìn)行分組對(duì)比，相關(guān)結(jié)果應(yīng)在多中心進(jìn)一步驗(yàn)證，以減少選擇偏倚及個(gè)體差異的影響。在接下來(lái)的研究中，將在增加樣本量的基礎(chǔ)上，深入研究右美托咪定不同劑量分組的優(yōu)劣性，以期為病人提供更為有效、安全的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛策略。

綜上所述，即使使用較低劑量的瑞芬太尼，右美托咪定復(fù)合瑞芬太尼組也可達(dá)到更高的鎮(zhèn)靜深度和良好的疼痛評(píng)分，獲得較高的手術(shù)醫(yī)生滿意度評(píng)分。咪達(dá)唑侖復(fù)合瑞芬太尼組呼吸抑制的發(fā)生率顯著增加，而右美托咪定復(fù)合瑞芬太尼組顯著降低血壓、減慢心率，但是心動(dòng)過(guò)緩、低血壓的發(fā)生率并未顯著增加。