周劑量伊立替康聯(lián)合順鉑一線藥物治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的療效及不良反應(yīng)研究

黃曉鵬

（濟(jì)源市腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 濟(jì)源 459000）

目前臨床小細(xì)胞肺癌在肺癌中所占比例約為12%～15%，且其對(duì)放化療極為敏感，僅有少部分早期肺癌患者能夠通過手術(shù)改善其病情［1］。小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞發(fā)展速度極快，且容易轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處，患者病情惡化程度高，嚴(yán)重影響其預(yù)后。有研究顯示，約有60%～70%小細(xì)胞肺癌患者就診時(shí)就已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］?，F(xiàn)階段化療是治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的主要方式，多采用依托泊苷聯(lián)合順鉑作為一線治療藥物，效果顯著，但耐藥率、不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率偏高。因此需要尋找效果好、能夠延長患者生存時(shí)間及不良反應(yīng)較小的藥物，而伊立替康這一抗癌新藥逐漸被臨床廣泛認(rèn)可。本研究將周劑量伊立替康聯(lián)合順鉑治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)其能有效降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，能夠作為一線治療藥物，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年2 月至2019 年2 月在濟(jì)源市腫瘤醫(yī)院治療的90 例廣泛期小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組45 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)過細(xì)胞學(xué)、病理組織學(xué)確診為廣泛期小細(xì)胞肺；②未經(jīng)過化療；③預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他惡性腫瘤；②依從性極低。對(duì)照組男性23 例，女性22 例；年齡45～75 歲，平均（59.21±5.21）歲；肝轉(zhuǎn)移15 例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移11 例，腦轉(zhuǎn)移12，骨轉(zhuǎn)移7 例。研究組男性22 例，女性23 例；年齡44～75 歲，平均（58.53±5.18）歲；肝轉(zhuǎn)移11 例，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移15 例，腦轉(zhuǎn)移7 例，骨轉(zhuǎn)移12 例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 予以80 mg/m2順鉑（廣東嶺南制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183341）靜脈滴注（第1 天）及100 mg/m2依托泊苷（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32025582）靜脈滴注（第1～3 天）。

1.2.2 研究組 予以60 mg/m2伊立替康（海南錦瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20143126）靜脈滴注（第1、8 及15 天）和25 mg/m2順鉑靜脈滴注（第1～3 天）。兩組治療周期均為30 d。兩組化療前后予以定期檢查肝功能、血常規(guī)及骨髓抑制等對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組治療前后生活質(zhì)量綜合評(píng)定問卷（GQOLI-74）評(píng)分，該評(píng)分共有社會(huì)功能、心理功能、軀體功能及物質(zhì)生活狀態(tài)等4 個(gè)維度，20 個(gè)選擇題，患者總分越高表明其生活質(zhì)量越好。②根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體腫瘤近期客觀療效來評(píng)定兩組治療總有效率，完全緩解：CT 或MRI檢查腫瘤已完全消退、腫瘤標(biāo)志物正常且1 個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)跡象；部分緩解：CT 或MRI 檢查病灶縮小面積≥30%且1 個(gè)月內(nèi)病灶無變化；病情穩(wěn)定：CT 或MRI 檢查病灶縮小面積<30%；病情進(jìn)展：CT 或MRI 檢查病灶無變化或病情加重。治療總有效率=（完全緩解＋部分緩解）/例數(shù)×100%。③根據(jù)WHO 抗癌藥物急性與亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定兩組不良反應(yīng)情況（粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血及惡心嘔吐）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后GQOLI-74 評(píng)分比較

兩組治療前GQOLI-74 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后GQOLI-74 評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且研究組治療后GQOLI-74 評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后GQOLI-74 評(píng)分比較（n=45,,分）

表1 兩組治療前后GQOLI-74 評(píng)分比較（n=45,,分）

2.2 兩組治療后有效率情況

研究組治療后治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.920,P=0.048）。見表2。

表2 兩組治療后有效率情況 ［n=45,n(%)］

2.3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組治療后惡心嘔吐Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組治療后粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血不良反應(yīng)等不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，而惡心嘔吐Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較 ［n=45,n(%)］

3 討論

目前，小細(xì)胞肺癌是臨床常見的、最具侵襲性的惡心腫瘤之一，容易在短期內(nèi)復(fù)發(fā)，且病程>5年患者總生存率<10%［3］。依托泊苷聯(lián)合順鉑是廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的經(jīng)典治療方案，但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)該方案存在一定的毒副作用及局限性。依托泊苷是一種具有特異性的抗腫瘤藥物，能與DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ結(jié)合形成DNA 相關(guān)可逆性復(fù)合物來修復(fù)受損DNA，從而降低機(jī)體細(xì)胞的毒性［4］。順鉑作為第一代鉑類是臨床運(yùn)用最廣泛的抗癌藥物，其能與DNA 相結(jié)合形成DDP-DNA 復(fù)合物，干擾、阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制；該藥還能與核蛋白胞漿蛋白相結(jié)合，破壞其生物結(jié)構(gòu)，抑制癌細(xì)胞分裂、進(jìn)展，從而起到抗癌作用［5］。依托泊苷聯(lián)合順鉑，兩種藥物的半衰期較長，能達(dá)到約7 h，但長期治療容易出現(xiàn)貧血、血小板減少及粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者造成腎小管、神經(jīng)損傷且難以恢復(fù)，具有一定的局限性［6］。本文研究組使用的伊立替康是一種喜樹堿半合成衍生物，喜樹堿能夠與DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ特異性的結(jié)合，形成拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA 復(fù)合物，進(jìn)而促使DNA 雙鏈解旋、阻止DNA 復(fù)制，從而促使癌細(xì)胞停止分裂甚至死亡［7］。小細(xì)胞肺癌患者服藥若出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度不良反應(yīng)通常能夠耐受，若出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)則容易不耐受，從而增加死亡率。伊立替康聯(lián)合順鉑主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，其會(huì)對(duì)消化道內(nèi)的細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用，影響小腸的運(yùn)行功能，導(dǎo)致小腸液分泌異常從而引起患者惡心、嘔吐；而依托泊苷聯(lián)合順鉑的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其使患者體內(nèi)粒細(xì)胞、血小板減少，此類并發(fā)癥對(duì)人體機(jī)體健康的影響更大。所以在一定程度上，伊立替康聯(lián)合順鉑對(duì)患者的不良影響更小，更有利于疾病的持續(xù)治療。

從20 世紀(jì)90 年代開始就已經(jīng)有臨床使用伊立替康治療小細(xì)胞肺癌，但直至2002 年經(jīng)過日本JCG9511 的研究成果發(fā)表后才被人們關(guān)注。該研究發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合順鉑方案與依托泊苷聯(lián)合順鉑相比，前者的疾病緩解率明顯更高；而美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)小細(xì)胞肺癌臨床治療指南已將伊立替康聯(lián)合順鉑方案添加至廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療方案中［8］。本文研究組是以周劑量的方案來減少患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，以提高患者的生活質(zhì)量。本文結(jié)果顯示，研究組治療后治療總效率明顯高于對(duì)照組，其粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等不良反應(yīng)率低于對(duì)照組，與上述日本研究成果類似。本研究結(jié)果還表明，研究組治療后GQOLI-74 評(píng)分高于對(duì)照組，比較有差異，由于鉑類藥物屬于小細(xì)胞肺癌化療中的基礎(chǔ)藥物，而伊立替康與鉑類藥物聯(lián)合無交叉耐藥現(xiàn)象，且抗癌活性極強(qiáng)。兩種藥物相結(jié)合，除了能夠有效阻斷癌細(xì)胞DNA 的復(fù)制，還能使其所代謝的產(chǎn)物在患者機(jī)體內(nèi)存儲(chǔ)時(shí)間更長，使其病情改善更明顯。

綜上所述，周劑量伊立替康聯(lián)合順鉑一線藥物治療廣泛期小細(xì)胞肺癌患者，能夠有效減輕患者粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血等脊髓抑制現(xiàn)象，毒副作用更小，且能改善患者的疾病狀況及生活質(zhì)量。