血清觸珠蛋白、降鈣素原、白介素-6聯(lián)合檢測對肝硬化合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的診斷及其預(yù)后分析

楊 鑫，劉小靜，張 曦，文 娟，杜 娟

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，陜西 西安 710061)

自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)指在沒有腹腔臟器和鄰近組織病變的情況下發(fā)生的腹腔內(nèi)感染，常繼發(fā)于肝硬化失代償期，患者主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹脹或腹痛等非特異性癥狀體征，可導(dǎo)致患者病情惡化和預(yù)后不良，文獻(xiàn)[1，2]報道3年內(nèi)病死率達(dá)73.4%。早期識別危險因素和準(zhǔn)確診斷均有利于改善SBP患者預(yù)后，腹水培養(yǎng)是現(xiàn)階段主要診斷依據(jù)，但耗時長且單次培養(yǎng)陽性率較低，因此建立靈敏和準(zhǔn)確的血清學(xué)監(jiān)測指標(biāo)具有重要意義[3]。肝臟分泌的觸珠蛋白(HPT)與機(jī)體炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，同時可參與血管形成、抗炎和免疫調(diào)節(jié)等多種生理活動[4]。降鈣素原(PCT)是細(xì)菌感染特異性標(biāo)志物，其表達(dá)水平在感染早期即可顯著升高，用于感染診斷和嚴(yán)重程度評估均有較高參考價值[5]。白介素(IL)-6為常見促炎因子，在誘導(dǎo)T、B淋巴細(xì)胞分化和刺激急性時相反應(yīng)蛋白合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大，用于細(xì)菌感染早期評估具有較高敏感性[6]。本文研究血清HPT、PCT及IL-6聯(lián)合檢測在肝硬化合并SBP診斷和預(yù)后中的應(yīng)用價值，為促進(jìn)臨床診治水平不斷進(jìn)步提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年6月至2019年6月我院收治的肝硬化患者241例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查確診為肝硬化；②年齡≥18歲；③患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫系統(tǒng)疾病；②合并惡性腫瘤；③合并其它急慢性感染性疾病；④患者意識障礙或交流溝通困難。其中男139例，女102例，年齡47～85歲[(62.19±10.73)歲]，基礎(chǔ)疾病為乙型肝炎164例、丙型肝炎26例、酒精性肝炎19例以及其他32例，肝功能Child- Pugh分級為B級45例及C級196例。

1.2 方法采集患者入院第1 d空腹外周靜脈血5 ml，以3000 r/min離心15 min后取上清-70 ℃保存?zhèn)溆茫捎妹庖呱⑸浔葷岱?試劑盒由美國Beckman coulter公司生產(chǎn))檢測血清HPT水平；采用Cobas E601全自動電化學(xué)發(fā)光儀(瑞士羅氏公司)及配套試劑盒檢測血清PCT水平；采用ELIS法(試劑盒購自武漢新啟迪生物有限公司)檢測血清IL-6水平。根據(jù)《病毒性肝炎防止方案》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]診斷肝硬化患者SBP發(fā)生情況并分為SBP組和對照組，比較兩組血清HPT、PCT及IL-6水平，所有患者均按照病情給予個體化治療和護(hù)理，隨訪治療效果，將肝硬化合并SBP患者分為好轉(zhuǎn)組和惡化組，比較兩組血清HPT、PCT和IL-6水平。作受試者工作特征曲線(ROC)并計算曲線下面積(AUC)分析血清HPT、PCT和IL-6對肝硬化合并SBP診斷和預(yù)后評估的臨床價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計量資料比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SBP組和對照組血清HPT、PCT和IL-6水平比較241例患者中合并SBP105例(43.57%)，且SBP組血清HPT、PCT和IL-6水平高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 SBP組和對照組血清HPT、PCT和IL-6水平比較

2.2 好轉(zhuǎn)組和惡化組血清HPT、PCT和IL-6水平比較SBP組治療后病情惡化者24例(22.86%)，且惡化組血清HPT、PCT和IL-6水平高于好轉(zhuǎn)組(P<0.05)，見表2。

表2 好轉(zhuǎn)組和惡化組血清HPT、PCT和IL-6水平比較

2.3 血清HPT、PCT和IL-6對肝硬化合并SBP診斷價值分析血清HPT、PCT、IL-6及聯(lián)合檢測診斷肝硬化合并SBP的AUC分別為0.820、0.881、0.785和0.937，其中PCT以>4.83 mg/L為閾值時靈敏度和特異度分別為76.19%和88.97%，較HPT和IL-6均具有明顯優(yōu)勢，聯(lián)合檢測可進(jìn)一步提升診斷效能，靈敏度和特異度分別為82.86%和91.91%，見表3。

表3 血清HPT、PCT和IL-6對肝硬化合并SBP診斷價值分析

2.4 血清HPT、PCT和IL-6對肝硬化合并SBP預(yù)后評估價值分析血清HPT、PCT、IL-6及聯(lián)合檢測評估肝硬化合并SBP患者預(yù)后的AUC分別為0.765、0.690、0.728和0.860，其中HPT以>2.21 g/L為閾值時靈敏度和特異度分別為75.00%和72.84%，較HPT和IL-6均具有明顯優(yōu)勢，聯(lián)合檢測可進(jìn)一步提升評估準(zhǔn)確性，靈敏度和特異度分別為87.50%和77.78%，見表4，圖1。

表4 血清HPT、PCT和IL-6對肝硬化合并SBP預(yù)后評估價值分析

圖1 血清HPT、PCT和IL-6對肝硬化合并SBP診斷和預(yù)后評估價值分析 a：診斷價值的ROC曲線；b：預(yù)后評估的ROC曲線

3 討論

肝硬化是由病毒性肝炎、酗酒或營養(yǎng)不良等因素引起的慢性進(jìn)展性肝病，我國70%以上患者由慢性乙型肝炎所致，其中3%～5%可進(jìn)展為失代償期，導(dǎo)致免疫功能減退和大量腹水，導(dǎo)致細(xì)菌感染風(fēng)險增加[8]。文獻(xiàn)報道肝硬化患者SBP發(fā)生率10%～30%，且合并SBP的患者病情進(jìn)展加速且病死率升高，因此早期明確診斷和合理治療極為重要。

臨床工作中可見肝硬化合并SBP患者多項(xiàng)炎性指標(biāo)存在明顯異常，其中HPT是由2條α鏈和2條β鏈經(jīng)二硫鍵結(jié)合形成的α2球蛋白，主要經(jīng)肝細(xì)胞合成和分泌，對感染、組織損傷和腫瘤等診斷均具有較高參考價值。Garibay-Cerdenares等[9]認(rèn)為HPT在慢性炎癥反應(yīng)過程中可通過CCR2受體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化，從而參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。PCT為降鈣素前肽物質(zhì)，是現(xiàn)階段評估炎癥反應(yīng)活躍程度的重要參考指標(biāo)，其表達(dá)水平主要受細(xì)菌感染影響，與腫瘤、變態(tài)反應(yīng)及自身免疫等病變均無明顯關(guān)系。Choi等[10]和Liu等[11]報道顯示PCT是鑒別細(xì)菌感染的特異性血清學(xué)標(biāo)志物，此外對評估感染嚴(yán)重程度和器官衰竭也具有重要參考價值。IL-6是由18個氨基酸殘基組成的糖蛋白，由多種細(xì)胞合成分泌，可誘導(dǎo)B細(xì)胞活化并增強(qiáng)NK細(xì)胞殺傷能力，是人體重要的抗感染因子。Jeakarl等[12]研究表明重癥感染時IL-6表達(dá)水平顯著升高，對細(xì)菌感染早期診斷和療效監(jiān)測均具有良好參考價值。本研究結(jié)果顯示肝硬化合并SBP患者血清HPT、PCT和IL-6水平較未合并SBP的肝硬化患者顯著升高，與閆麗娜等[13]和Vanuytsel等[14]報道結(jié)果相近，提示血清HPT、PCT和IL-6可為肝硬化合并SBP提供參考依據(jù)，本研究作ROC曲線分析顯示其AUC分別為0.820、0.881和0.785，其中血清PCT水平以>4.83 mg/L為閾值時診斷靈敏度和特異度分別為76.19%和88.97%，較HPT和IL-6具有明顯優(yōu)勢，主要是因?yàn)镻CT為細(xì)菌感染特異性標(biāo)志物，其表達(dá)水平幾乎不受其他病變因素影響，而HPT和IL-6還與機(jī)體慢性炎癥和組織損傷有關(guān)，在未合并SBP的肝硬化患者體內(nèi)也可能異常表達(dá)，因此診斷特異度均相對PCT較低。另外本研究將血清HPT、PCT和IL-6進(jìn)行聯(lián)合診斷顯示AUC可達(dá)0.937，靈敏度和特異度分別為82.86%和91.91%，可見較各指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用有利于進(jìn)一步提升診斷效能。

肝硬化合并SBP患者預(yù)后情況通常較差，這可能與感染引起大量炎癥介質(zhì)釋放和繼發(fā)多器官功能損害有關(guān)。本研究105例患者經(jīng)過積極治療后病情好轉(zhuǎn)者81例，占比77.14%，其中惡化組血清HPT、PCT和IL-6水平明顯高于好轉(zhuǎn)組，提示HPT、PCT和IL-6可能與肝硬化合并SBP患者療效密切相關(guān)，并可能對患者預(yù)后造成影響，故對血清HPT、PCT和IL-6水平較高的患者需加強(qiáng)監(jiān)測，必要時調(diào)整干預(yù)方案以改善預(yù)后。何海鳳等[15]報道顯示肝硬化合并SBP患者中治療后好轉(zhuǎn)者血清和腹水PCT和IL6水平均明顯低于惡化者，與本研究結(jié)果大致相近。另外本研究作ROC曲線分析血清HPT、PCT和IL-6評估肝硬化合并SBP患者預(yù)后的價值顯示其AUC分別為0.765、0.690和0.728，其中HPT以>2.21 g/L為閾值時靈敏度和特異度分別為75.00%和72.84%，較PCT和IL-6診斷效能均具有一定優(yōu)勢，采用各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合檢測發(fā)現(xiàn)AUC為0.860，靈敏度和特異度分別為87.50%和77.78%，其準(zhǔn)確率獲得進(jìn)一步提升。

綜上所述，血清HPT、PCT和IL-6聯(lián)合檢測對肝硬化合并SBP患者診斷及預(yù)后評估均具有較高準(zhǔn)確率，可為臨床診斷和治療提供參考依據(jù)。