老年綜合征群與人體微生物關(guān)系的研究進(jìn)展

牟 奕，朱 斌

(成都市第八人民醫(yī)院，四川 成都 610081)

老年綜合征群是老年人群中出現(xiàn)的不典型衰老相關(guān)癥狀(包括行動(dòng)困難、平衡障礙、認(rèn)知受損和失禁等)[1]，逐漸使個(gè)體失去社會(huì)與生活能力的一組癥狀或疾病。典型的老年綜合征群包括癡呆、骨質(zhì)疏松、肌少癥、譫妄等疾病。雖然目前對(duì)老年綜合征群認(rèn)識(shí)尚不充分[2]，但研究結(jié)果顯示出年輕老人的剩余壽命與老年綜合征群呈負(fù)相關(guān)的特點(diǎn)[3]。

人體共生的微生物群落對(duì)健康存在復(fù)雜影響[4]，包括發(fā)育、生殖、生存、免疫和疾病等諸多方面[3]。常見(jiàn)老年病中的阿爾茨海默病、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、肌少癥等同腸道菌群存在聯(lián)系[5]，提示微生物是聯(lián)系衰老與老年綜合征群的重要橋梁之一。人類(lèi)微生物組是所有人體微生物的遺傳物質(zhì)的總和，宏基因組是人類(lèi)微生物組研究的主要策略[6]；現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，共生細(xì)菌系不僅在人類(lèi)個(gè)體之間存在很大的差異，而且影響疾病發(fā)生(包括糖尿病、高血壓、動(dòng)脈硬化、腫瘤等)。例如，真菌在胰腺導(dǎo)管癌中的定植增加了3000倍[7]，可刺激腫瘤發(fā)生；若經(jīng)抗真菌治療，腫瘤可縮小20%～40%[7]。本文主要討論宿主-微生物相互作用和腸道微生物對(duì)老年綜合征群影響。

1 宿主-共生微生物的特點(diǎn)

腸道菌群可能通過(guò)各種機(jī)制影響遠(yuǎn)處的器官，這些機(jī)制包括調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和/或微生物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)全身性免疫系統(tǒng)并與之相互作用，以及通過(guò)破壞的粘膜屏障使細(xì)菌/細(xì)菌產(chǎn)物移位[8]；腸道微生物可以影響宿主的代謝潛能、固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)；而衰老過(guò)程中的多種骨關(guān)節(jié)病都與身體的炎癥狀態(tài)有關(guān)[5]。在諸多因素中，慢性持續(xù)性的低水平炎癥被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老的關(guān)鍵病理生理因素之一；共生微生物如何導(dǎo)致人體炎癥和促進(jìn)衰老，值得深入分析和研究。

最近一項(xiàng)研究討論了微生物的單個(gè)種屬同其群落相互作用如何影響宿主壽命的問(wèn)題[3]。自然條件下，果蠅微生物組研究表明，果蠅的健康同其生活史呈負(fù)相關(guān)。研究采用5種主要腸道菌的組合對(duì)無(wú)菌果蠅系形成定植，而后評(píng)估細(xì)菌系的豐度同果蠅健康程度的關(guān)系。非常有意思的是，果蠅腸道促進(jìn)了細(xì)菌的多樣性，反過(guò)來(lái)也加速了果蠅的發(fā)育、生殖和衰老，表現(xiàn)為繁殖越多、死亡越快[3]。研究者通過(guò)建立微生物組的遺傳上位效應(yīng)的計(jì)算細(xì)菌相互作用對(duì)果蠅健康影響的方法，提示宿主壽命和微生物組豐度高度依賴(lài)于細(xì)菌種屬的相互作用[3]。

2 老年體內(nèi)微生物的特點(diǎn)

腸道菌群能夠通過(guò)調(diào)節(jié)多種生命活動(dòng)(包括營(yíng)養(yǎng)吸收、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫功能和合成代謝平衡)來(lái)影響人類(lèi)功能狀態(tài)[9]。衰老過(guò)程中，腸道微生物群呈現(xiàn)出一些特征性的改變，包括生物多樣性的減少、個(gè)體間差異增大、機(jī)會(huì)性致病菌的出現(xiàn)、病原生物的過(guò)度表達(dá)；其中一些改變會(huì)降低身體功能，加速衰老發(fā)生[9]。

從生態(tài)和進(jìn)化的角度來(lái)看，共生的微生物群落同人類(lèi)宿主一同進(jìn)化，所形成的共同命運(yùn)對(duì)人類(lèi)健康有重要影響。當(dāng)共生微生物群落的生態(tài)或遺傳組成發(fā)生改變，將會(huì)影響到健康和疾病發(fā)生[10]。有益菌隨著年齡增長(zhǎng)而減少，從而導(dǎo)致腸道微生態(tài)的失調(diào)。有益菌有助于形成黏液和脂質(zhì)代謝產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸等)，有助于維持小腸屏障的穩(wěn)定性；當(dāng)這層屏障消失時(shí)，促進(jìn)慢性炎癥狀態(tài)的細(xì)菌代謝產(chǎn)物進(jìn)入人體并影響免疫系統(tǒng)，損害突變和衰老細(xì)胞的清除。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了腸道共生微生物群在腫瘤免疫治療中的重要性；通過(guò)干預(yù)倡導(dǎo)微生物群的組成，有助于減少炎性衰老和免疫功能復(fù)原，這在衰弱老年人的抗腫瘤治療中有積極的意義[11]。

3 老年綜合征群與腸道微生物

3.1 肌少癥與腸道微生物肌少癥是一組與進(jìn)行性、以全身肌量減少和(或)肌強(qiáng)度下降或肌肉生理功能減退為特征的綜合征，見(jiàn)于大多數(shù)老年人。衰老大鼠的腸道微生物與肌肉生理、血清蛋白組、脂質(zhì)組特征的相關(guān)研究提示，衰老影響了腸道微生物組成，特別是薩特氏菌屬Sutterella對(duì)Barneseilla的比值，這對(duì)腸道菌代謝有潛在作用。更重要的是，衰老相關(guān)的腸道菌改變同骨骼肌肉的生理性衰退相關(guān)，也同炎癥和營(yíng)養(yǎng)的生物標(biāo)志物相關(guān)[12]。

研究顯示，肌肉質(zhì)量下降與小鼠中不同的微生物群組成和發(fā)酵能力下降有關(guān)，而益生菌或丁酸鹽對(duì)小鼠肌肉萎縮模型的給藥與肌肉質(zhì)量改善有關(guān)[9]。由于這個(gè)原因，最近有人推測(cè)存在調(diào)節(jié)年齡相關(guān)的身體虛弱和肌肉減少癥的發(fā)作和發(fā)展的腸肌軸，提出腸道微生物群相關(guān)參數(shù)與動(dòng)物模型和人類(lèi)中肌肉質(zhì)量、肌肉功能以及身體機(jī)能的測(cè)量之間可能關(guān)聯(lián)的研究。來(lái)自人體研究的有限證據(jù)表明，涉及關(guān)鍵分類(lèi)群(如Faecalibacterium和Bifidobacterium)的微生物群組成與握力之間存在關(guān)聯(lián)。很少有研究顯示帕金森氏癥患者步速的降低與微生物群組成差異有關(guān)，目前也無(wú)研究評(píng)估糞便微生物群與其他身體表現(xiàn)指標(biāo)之間的關(guān)系[9]。目前可能的認(rèn)識(shí)是，由于微生物、飲食、運(yùn)動(dòng)、多發(fā)病和多藥等多種協(xié)變量對(duì)微生物群組成和身體機(jī)能的影響，以及難于開(kāi)展靶向明確的研究，微生物群與身體健康之間的因果關(guān)系仍然不確定。腸道菌群如何影響身體功能狀態(tài)，是未來(lái)研究中非常有前途的領(lǐng)域[9]。

3.2 老年骨質(zhì)疏松癥與腸道微生物老年骨質(zhì)疏松癥是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的II型，是以骨質(zhì)減少、骨顯微組織結(jié)構(gòu)退化，導(dǎo)致以骨強(qiáng)度下降和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的全身性骨骼疾病。骨質(zhì)疏松癥不僅非常普遍，而且危害很大；多個(gè)國(guó)家、地區(qū)、組織制定了多個(gè)版本的骨質(zhì)疏松診療指南。

腸道微生物的變化對(duì)骨質(zhì)存在影響。腸道宏基因組分析顯示C57Bl/6雄性小鼠的腸道微生物菌群經(jīng)抗生素破壞之后，組織的機(jī)械特性和整個(gè)骨的強(qiáng)度下降，而骨的外形和密度卻改變不明顯；腸道微生物組的基因豐度的改變會(huì)影響細(xì)菌合成的細(xì)胞壁和莢膜、碳水化合物、細(xì)菌合成的維生素(B和K)；經(jīng)抗生素處理的小鼠，其盲腸、肝臟和腎臟的維生素K下降了32%～36%，骨礦物質(zhì)結(jié)晶度下降，考慮到成年鼠有更強(qiáng)的自我修復(fù)能力，衰老小鼠因抗生素導(dǎo)致的骨改變可能更加明顯[13]。

2019年的一項(xiàng)研究提示腸道微生物即可能是骨質(zhì)疏松癥的生物標(biāo)志物，也可能是骨質(zhì)疏松癥治療的靶標(biāo)[14]。按照按照年齡、性別匹配，研究者對(duì)骨質(zhì)減少(61例)、骨質(zhì)疏松(60例)和骨質(zhì)正常(60例)的三組受試者糞便菌群特征進(jìn)行了比較，整個(gè)腸道微生物組的alpha多樣性并不與骨密度相關(guān)，但是存在6個(gè)顯著差異腸道菌種屬；微生物與薈萃數(shù)據(jù)變量(BMI、健康狀態(tài)、餐飲和藥物等)的研究顯示，薈萃數(shù)據(jù)能夠解釋15%～17%的變異。即便在控制混雜因子后，骨密度的測(cè)值也與5個(gè)微生物(放線菌群、梭狀芽孢桿菌XIVa、Eggerthell菌、大腸桿菌/志賀氏菌和Veillonella菌)的改變存在顯著相關(guān)[14]。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥性類(lèi)固醇激素是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因；近期的研究顯示，性類(lèi)固醇激素可能是通過(guò)腸道菌群的作用導(dǎo)致骨質(zhì)的丟失[15]。本項(xiàng)研究認(rèn)為，益生菌能夠降低腸壁通透性，可以作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的策略[15]。在腸道菌群調(diào)節(jié)性激素缺乏引起的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致小梁骨丟失。在鼠模型中，性類(lèi)固醇缺乏會(huì)增加腸道通透性，使Th17細(xì)胞膨脹，并在小腸和BM中上調(diào)具有破骨細(xì)胞活性的細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)、RANKL和IL-17。在無(wú)菌(GF)小鼠中，性類(lèi)固醇缺乏癥未能增加破骨細(xì)胞生成細(xì)胞因子的產(chǎn)生，刺激骨吸收并導(dǎo)致小梁骨丟失，表明腸道微生物群是性類(lèi)固醇缺乏癥引起的小梁性骨丟失的關(guān)鍵[15]。

益生菌群會(huì)影響共生宿主的許多生理過(guò)程，包括發(fā)育和腸道穩(wěn)態(tài)[15]。使用益生菌鼠李糖乳桿菌GG(LGG)或市售的益生菌補(bǔ)充劑VSL#3(每周兩次)對(duì)性類(lèi)固醇缺乏癥小鼠進(jìn)行治療，可降低腸道通透性，抑制腸道和BM炎癥，可部分防止骨質(zhì)的流失。相反，補(bǔ)充大腸桿菌的非益生菌菌株或突變的LGG并不能起到保護(hù)作用。所以，降低腸道通透性是益生菌作為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的重要特性。

3.3 衰弱與腸道微生物身體衰弱使老年人生理、心理和社會(huì)能力的丟失，導(dǎo)致身體對(duì)內(nèi)源性和/或外源性刺激抵抗能力的削弱。采用衰弱的橫斷面研究中，缺陷累積模型分析提示微生物群組成的多樣性的減少和產(chǎn)生丁酸鹽的代表性細(xì)菌降低有關(guān)[9]。這一發(fā)現(xiàn)同老年衰弱相應(yīng)的機(jī)制需進(jìn)一步研究。有一種假說(shuō)認(rèn)為，既然衰老所致的腸-腦軸擾動(dòng)參與了神經(jīng)炎癥過(guò)程，那么保持腸的通透性和阻止衰弱相關(guān)的腸道微生物組成變化可能減少神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[16]。到目前為止，有一項(xiàng)干預(yù)性臨床實(shí)驗(yàn)評(píng)估了補(bǔ)充益生菌改善衰弱癥狀的研究；實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，衰弱雖未在整體上獲得改善，但實(shí)驗(yàn)組的疲憊和握力可獲得明顯改善[17]；出現(xiàn)這種差異的原因可能是基礎(chǔ)疾病和干預(yù)的時(shí)期的不同。

3.4 睡眠障礙與腸道微生物失眠是一種睡眠發(fā)生與維持障礙的疾病，同肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和衰老發(fā)生著機(jī)制性聯(lián)系。Liu等采用V3～V4區(qū)的16 S rDNA擴(kuò)增子測(cè)序揭示了失眠和健康人群之間腸道菌群的組成，組成分析顯示兩組之間菌群的多樣性和代謝功能存在顯著差異[18]。但是，目前依然無(wú)法厘清失眠、精神因素、免疫狀態(tài)、腸道微生物之間復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，以及闡明益生菌和中醫(yī)藥治療失眠障礙的確切機(jī)制關(guān)系[19]。如果考慮到睡眠可以在多個(gè)層面和多個(gè)環(huán)節(jié)受到影響的事實(shí)，腸道菌群是健康睡眠的必要條件；腸道菌恢復(fù)有可能是減輕或治愈失眠的前提條件之一。

3.5 行動(dòng)障礙與腸道微生物行動(dòng)障礙在阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)、骨質(zhì)疏松、肌少癥、動(dòng)脈粥樣硬化性卒中、心血管疾病的老年患者中，表現(xiàn)為日?；顒?dòng)能力(ADL)評(píng)分減低。這類(lèi)患者的腸道微生物群同健康對(duì)照相比存在顯著不同，益生菌或益生元對(duì)此類(lèi)患者的治療有一定療效；這提示腸道菌群在ADL的發(fā)生發(fā)展中起著一定作用。因此，如果能控制腸道菌群組成和多樣性，并配合以適當(dāng)運(yùn)動(dòng)和飲食，可能是保持ADL和健康衰老的必要途徑[8]。

3.6 AD與微生物AD是最為常見(jiàn)的老年認(rèn)知障礙之一，目前臨床并無(wú)有效的治療手段；β-淀粉樣蛋白長(zhǎng)期被認(rèn)為是AD的重要病因，但是降低AD的形成并未帶來(lái)預(yù)期的治療效果。近五年來(lái)，研究者們注意到口腔微生物、腸道微生物和AD之間可能存在一定程度的聯(lián)系。牙周疾病的慢性炎癥、人體血清中抗牙周微生物的抗體被證實(shí)為AD的風(fēng)險(xiǎn)因子[20]；更為值得重視的是，齲齒同AD存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[21]。腸道微生物的代謝產(chǎn)物三甲基胺在AD患者中升高，而三甲基胺是一種的AD危險(xiǎn)因子[22]。

老年綜合征群是臨床醫(yī)學(xué)探究衰老的重要切入點(diǎn)，對(duì)臨床疾病診療具有指導(dǎo)價(jià)值，可以作為臨床實(shí)踐和醫(yī)學(xué)培訓(xùn)教育的工具[1]；現(xiàn)有研究認(rèn)為，衰老過(guò)程中微生物與宿主之間復(fù)雜的相互作用，即可能加速、也可能延緩衰老的發(fā)生[12]，這為老年綜合征群的防治提供了生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)。然而衰老與共生微生物之間的因果關(guān)系仍然不明確，這主要是由于缺乏相關(guān)特異性機(jī)制研究，以及缺乏對(duì)人體和腸道菌都會(huì)產(chǎn)生影響的協(xié)變量(營(yíng)養(yǎng)、鍛煉、多病和多藥等)的認(rèn)識(shí)；正因?yàn)槿绱?，微生物與人體相互作用成為衰老研究的重要領(lǐng)域[9]。