經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊剜除術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌療效及對血清金屬蛋白酶-9、Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶2、環(huán)氧合酶-2水平的影響

夏 爽，曹 敏，席 翔

(成都市第三人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610000)

膀胱癌是目前泌尿系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高的腫瘤[1]，臨床上根據(jù)腫瘤細胞是否浸潤肌層將膀胱癌分為非肌層浸潤性以及肌層浸潤性，其中以非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)居多，占75%以上，現(xiàn)階段以手術(shù)治療為主[2]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)是各大指南中治療NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，可切除肉眼可見的全部腫瘤，并根據(jù)其組織的病理結(jié)果進行分期，為后續(xù)治療提供依據(jù)[3]。但該術(shù)式具有較高的復(fù)發(fā)和進展風(fēng)險，研究[4]表明TURBT術(shù)并不能完全切除腫瘤，腫瘤殘余率高達20%-78%，嚴(yán)重影響患者病理分期判斷準(zhǔn)確率。而經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊剜除術(shù)(ERBT)可較好的解決上述問題，且術(shù)中采用激光輔助進行，可顯著提高安全性以及腫瘤切除率[5]。血清金屬蛋白酶-9(MMP-9)、Rho相關(guān)卷曲螺旋形成蛋白激酶2(Rock-2)、環(huán)氧合酶-2(Cox-2)水平均是與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的因子，目前國內(nèi)尚未明確ERBT術(shù)式療效的優(yōu)勢是否與上述因子水平的改善有關(guān)。本研究探討ERBT術(shù)治療NMIBC療效及對血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年1月至2018年10月我院診治的NMIBC患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膀胱癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)病理學(xué)檢查證實；②均在本院接受手術(shù)治療；③TNM分期為Ta～T1期；④患者知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在放化療史者；②合并免疫功能、凝血功能障礙者；③合并其他惡性腫瘤者；④存在手術(shù)禁忌證者。按照隨機數(shù)表法將患者分為研究組與對照組各75例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法對照組采用TURBT術(shù)?；颊叱掷m(xù)硬膜外麻醉，取截石位。選取等離子電切鏡，設(shè)置電切功率為160 W、電凝功率為80 W。常規(guī)消毒后經(jīng)尿道置入膀胱鏡，對膀胱內(nèi)部情況、腫瘤的位置、大小和形態(tài)等進行觀察，并進行標(biāo)記，確定腫瘤與輸尿管開口距離等。對腫瘤根部進行電凝處理，然后通過電切逐層分開腫瘤組織至顯露出肌層纖維組織為止，電凝止血并切除腫瘤后，繼續(xù)電凝腫瘤周圍2 cm內(nèi)的正常組織，最后通過創(chuàng)緣、創(chuàng)面基底去活檢確認(rèn)無活動性出血后，采用0.9%氯化鈉沖洗液從膀胱內(nèi)沖出腫瘤組織，并送檢。

表1 兩組一般資料比較

研究組采用ERBT術(shù)?；颊叱掷m(xù)硬膜外麻醉，取截石位。常規(guī)消毒后經(jīng)尿道置入膀胱鏡，對膀胱內(nèi)部情況、腫瘤的位置、大小和形態(tài)等進行觀察，并進行標(biāo)記，確定腫瘤與輸尿管開口距離等。在腫瘤底部注射吉西他濱溶液至膀胱基底黏膜下層，通過形成化療溶液水墊增高腫瘤基底。選取1470半導(dǎo)體激光系統(tǒng)，設(shè)置功率為60～80 W，經(jīng)操作孔置入激光光纖，通過激光消融血管，并對較粗的血管進行阻斷，從腫瘤基底開始采用電灼對要切除的范圍進行標(biāo)記，然后使用激光完整切除整個腫瘤經(jīng)肌層，并燒灼瘤體周圍2 cm內(nèi)的正常組織，最后通過創(chuàng)緣、創(chuàng)面基底去活檢確認(rèn)無活動性出血后，采用0.9%氯化鈉沖洗液從膀胱內(nèi)沖出腫瘤組織，并送檢。

1.3 觀察指標(biāo)①圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)：手術(shù)時間、膀胱沖洗時間、首次下地時間、首次進食時間及住院時間。②血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平：患者于術(shù)前1d及術(shù)后3d采取空腹靜脈血，離心分離后取上層清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-9因子和Rock-2因子水平，反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)檢測血清COX-2因子水平，儀器和試劑均由上海百蕊生物科技有限公司提供。③術(shù)后并發(fā)癥情況：閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率。④預(yù)后情況：術(shù)后通過復(fù)診、上門詢問、電話等形式進行隨訪，隨訪時間1年，統(tǒng)計兩組術(shù)后一年復(fù)發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍術(shù)期相關(guān)指標(biāo)比較研究組手術(shù)時間、膀胱沖洗時間、首次下地時間等圍術(shù)期指標(biāo)低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者圍術(shù)期指標(biāo)對比

2.2 兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較術(shù)前1 d以及術(shù)后3 d兩組間血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與術(shù)前1 d比較，術(shù)后3 d兩組上述指標(biāo)水平均降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較

2.3 兩組術(shù)后并發(fā)癥情況比較研究組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(χ2=4.127，P<0.05)。見表4。

表4 兩組術(shù)后并發(fā)癥情況比較 [n(%)]

2.4 兩組預(yù)后情況比較研究組患者術(shù)后1年復(fù)發(fā)5例(6.67%)，對照組復(fù)發(fā)13例(17.33%)，研究組術(shù)后1年復(fù)發(fā)率低于對照組(χ2=4.040，P<0.05)。見圖1。

圖1 兩組預(yù)后情況比較

3 討論

膀胱癌的發(fā)生會導(dǎo)致患者出現(xiàn)血尿、膀胱刺激癥、排尿困難等癥狀，嚴(yán)重威脅患者生命健康。流行病學(xué)調(diào)查顯示膀胱癌可發(fā)生于任何年齡，其發(fā)病率隨年齡的增長而增生[7]，其發(fā)病原因包括內(nèi)在遺傳和外在環(huán)境兩種因素，研究[8]顯示吸煙、職業(yè)暴露、慢性感染、不良飲食習(xí)慣等均是導(dǎo)致膀胱癌發(fā)生的高危因素。隨著影像學(xué)檢查技術(shù)的進步，膀胱癌的檢出率逐漸升高，臨床實踐證實早期診斷并給予積極治療可以減少膀胱癌患者的死亡率，提高其生活質(zhì)量[9]。NMIBC作為發(fā)病率較高的膀胱癌類型，雖然TUBRT以及術(shù)后的化療、免疫治療等可較好的改善患者癥狀，但是仍有50%以上的患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象，15%左右的患者最終會進展為MIBC。楊誠等[10]研究顯示腫瘤的高殘余率是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)的主要原因，而上述不足之處也是臨床研究者需要探索解決的重點。

有學(xué)者[11]提出ERBT術(shù)式，并認(rèn)為該術(shù)式可較好的保留腫瘤的完整性，有利于術(shù)者對于腫瘤病理分期的準(zhǔn)確判斷，從而為后續(xù)治療方案的制定提供更可靠的依據(jù)。ERBT術(shù)式最早是由Kawada等在1997年提出來的，并經(jīng)由后續(xù)學(xué)者的進一步完善逐漸形成，主要是先利用在距離腫瘤基底部位2 cm處采用激光標(biāo)記腫瘤切除范圍，然后通過對黏膜下層到肌層進行切割剝離，從而使腫瘤形成一個蒂，最終達到完整切除的目的。李昱亮等[12]研究顯示該術(shù)式顯著縮短了手術(shù)時間、膀胱沖洗時間、住院時間等，可促進圍術(shù)期的恢復(fù)。本研究也顯示研究組患者手術(shù)時間、膀胱沖洗時間、首次下地時間等圍術(shù)期指標(biāo)顯著低于對照組，與上述研究結(jié)果相一致，同時術(shù)后并發(fā)癥也明顯少于對照組，提示ERBT術(shù)式可改善圍術(shù)期指標(biāo)，進一步凸顯了其優(yōu)勢。與TUBET術(shù)相比較，該術(shù)式在手術(shù)過程中通過激光助力治療后切割能力增強，且激光無電流產(chǎn)生，可避免術(shù)中因閉孔神經(jīng)反射而出現(xiàn)膀胱穿孔，減少術(shù)中出血，從而有利于給術(shù)者提供一個更為清晰的術(shù)野，可提高對于切割范圍和深度的精準(zhǔn)度，減少甚至避免不必要的損傷，達到縮短術(shù)后恢復(fù)時間的目的[13]；且術(shù)后并發(fā)癥的減少也有利于術(shù)后恢復(fù)。但尹永華等[14]研究顯示ERBT術(shù)與TUBRT術(shù)的手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮其原因可能與本研究選取的病例膀胱腫瘤位置較容易實施切除、或者腫瘤體積較小有關(guān)。李亞偉等[15]通過研究發(fā)現(xiàn)ERBT對于腫瘤位于前壁、底部和頂?shù)捉唤缣帟r會增加切除難度，而腫瘤體積較大也會增加將其完整取出體外的難度。此外，筆者認(rèn)為術(shù)者的臨床經(jīng)驗也是影響手術(shù)時間的重要因素。因此，對于手術(shù)時間的影響的研究還有待于后期采取多中心研究進一步驗證。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移是一個較為復(fù)雜的過程，在此過程中有部分血清因子會起到直接或間接的促進作用，其中血清MMP-9可影響癌細胞介導(dǎo)的降解活動破壞基底膜，從而促進癌細胞的轉(zhuǎn)移和浸潤；Rock-2可通過磷酸化/脫磷酸化級聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)微絲骨架的聚合，從而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移；Cox-2可通過促進細胞增殖以及血管形成、抑制免疫功能正常發(fā)揮等參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程。本研究顯示術(shù)前1d兩組血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，術(shù)后3d兩組上述指標(biāo)水平均有所降低，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示ERBT治療NMIBC的效果與TURBT相當(dāng)，但前者更具有優(yōu)勢，可減少疾病的復(fù)發(fā)情況。TURBT術(shù)式在實施過程中由于擔(dān)心誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射等難以較好的掌握腫瘤切除的范圍和深度，易導(dǎo)致腫瘤殘留，且術(shù)中操作易導(dǎo)致大量腫瘤細胞脫落播散，增加腫瘤種植的風(fēng)險。而ERBT術(shù)式通過光纖在距離腫瘤基底邊緣2 cm處劃分切除范圍，可盡可能的減少術(shù)中肉眼難以看見的腫瘤殘留；術(shù)中切除腫瘤利用激光進行，并阻斷基底血管，可減少切除過程中對腫瘤的擠壓以及完整性的破壞，降低腫瘤種植復(fù)發(fā)風(fēng)險；完整腫瘤標(biāo)本更有利于術(shù)者對于腫瘤分期、分級的準(zhǔn)確判斷，從而為后續(xù)化療以及預(yù)后評估提供更準(zhǔn)確的依據(jù)，減少復(fù)發(fā)風(fēng)險。此外，相比于既往研究中的ERBT術(shù)式，本研究采取吉西他濱作為擴張液，一方面該藥物作為一種新型抗癌藥物，可殺傷膀胱黏膜上殘留的癌細胞，抑制周圍淋巴引流區(qū)的癌細胞，較好的殺滅癌細胞，抑制腫瘤再生以及復(fù)發(fā)風(fēng)險，起到區(qū)域性化療作用；另一方面化療溶液水墊的形成可將膀胱基底上抬，更利于后續(xù)激光對膀胱腫瘤的整塊切除。

綜上所述，ERBT可降低血清MMP-9、Rock-2、Cox-2水平，其治療NMIBC的效果與TURBT相當(dāng)，但該術(shù)式減少術(shù)后并發(fā)癥，促進患者恢復(fù)，并降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，更具有優(yōu)勢。