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    混合設(shè)計新序列在藥物可互換性中的探究

    2020-11-18 08:51凌佳劉圣潔言方榮
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2020年27期

    凌佳 劉圣潔 言方榮

    [摘要] 目的 提出一種混合設(shè)計新序列(TTRR、RRTT、RTTR、TRRT)來探究其在藥物可互換性方面的適用情況。方法 基于Chow等提出的藥物可交換標準(SCDI)為評價標準,考慮藥物個體間變異,探索新序列在藥物可互換性中的適用情況,并和常用序列(TRTR、RTRT)進行比較。 結(jié)果 通過計算機對不同情境的模擬,發(fā)現(xiàn)新序列大體上呈現(xiàn)一致趨勢并且在藥物可互換關(guān)鍵部分σWR、σD等變動時,本研究提出的新序列表現(xiàn)出比常用序列更加敏感的特點。 結(jié)論 雖然新序列比常用序列在藥物可互換中對于變異變動時更加敏感,但多出的兩個序貫使得其在樣本量方面表現(xiàn)欠佳。

    [關(guān)鍵詞] 序列;藥物可互換性;藥物可交換標準;平均生物等效性

    [中圖分類號] R969? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210(2020)09(c)-0008-05

    Exploration of a new hybrid design sequence in drug interchangeability

    LING Jia1? ?LIU Shengjie2? ?YAN Fangrong2▲

    1.College of Education, Jiangsu Open University, Jiangsu Province, Nanjing? ?210019, China; 2.College of Science, China Pharmaceutical University, Jiangsu Province, Nanjing? ?210009, China

    [Abstract] Objective To propose a new hybrid design sequence (TTRR, RRTT, RTTR, TRRT) to explore its application in drug interchangeability. Methods Based on criterion for drug interchangeability (SCDI) scaled by Chow, etc. as evaluation criteria, the application of the new sequence in drug interchangeability was explored by considering the variation among drug individuals, and was compared with the common sequence (TRTR, RTRT). Results Through computer simulation of different situations, it was found that the new sequence presented a consistent trend. In addition, the new sequence presented in this study was more sensitive than the common sequence when the key parts σWR, σD of drug interchangeability were changed. Conclusion Although the new sequences are more sensitive to variation than the common sequence in drug interchangeability, the additional two sequences make it less effective in sample size.

    [Key words] Sequence; Drug interchangeability; Scaled criterion for drug interchangeability; Average bioequivalence

    隨著越來越多的仿制藥在市場上可用,人們開始關(guān)心當互換使用這些藥物時是否具有相同的性能和安全性。為了解決這個問題,人們開始考慮將變異的特性,如服藥后受試者間的變異,受試者自身的變異以及藥物和個體的交互作用等考慮進等效性的評價中來[1-7]。美國食品和藥物管理局(FDA)也在原先平均生物等效性(ABE)的基礎(chǔ)上發(fā)布了一些關(guān)于群體生物等效(PBE)和個體生物等效(IBE)的統(tǒng)計方法和指南文件[8]。其中PBE、IBE與ABE的不同之處就在于它們不僅包含了平均的特性,還將變異的特性考慮進去[7]。而藥物變異的估算又與實際操作時設(shè)計的受試者服藥序列有一定的聯(lián)系,如ABE評價時常用的2×2交叉序列(TR、RT,其中T為試驗藥,R為參比制劑),每個受試者依次服用兩種藥品,此時就無法計算每個受試者對于同種藥品的個體內(nèi)變異,此序列在藥物可互換性評價中就顯得有所欠缺。

    本文旨在嘗試用一種混合設(shè)計新序列來探究其在藥物可互換性方面的適用情況,并且從σWR、σD(藥物可互換的重要影響因素)等方面和常用的重復(fù)交叉設(shè)計序列TRTR、RTRT進行比較。本研究首先提出具體的統(tǒng)計模型、序列設(shè)計和評價標準,然后進行模擬比較,最后對結(jié)果進行分析討論。

    1 資料與方法

    1.1 統(tǒng)計模型

    考慮下述統(tǒng)計模型[3]:

    Yijk=μ+Fl+Pj+Qk+Wljk+δikl+εijk。

    式中,Y表示受試者i在第j個周期,第k個序列的效應(yīng)值;μ表示總體均值;Pj表示周期j的固定效應(yīng);Qk表示序列k的固定效應(yīng);Fl表示藥物l的固定效應(yīng)1.2 序列設(shè)計

    由于多數(shù)藥物個體間變異系數(shù)遠遠大于個體內(nèi)變異系數(shù),使用交叉設(shè)計可以有效規(guī)避個體間變異給試驗帶來的偏倚,因此在大多數(shù)等效性檢驗中,一般均采用TR、RT交叉設(shè)計的方法[8-9]。但在某些情況下,尤其是對高變異、長半衰期藥物,它們的個體內(nèi)變異往往比個體間變異大,此時平行設(shè)計就顯得優(yōu)于交叉設(shè)計。當評價涉及一些需要估算受試藥品和參照藥品測量指標個體內(nèi)方差以及藥物和個體相互作用的方差分量時,重復(fù)交叉設(shè)計又顯得至關(guān)重要,如常見的TRT、RTR序列和TRTR、RTRT序列。實際應(yīng)用中常采用TRTR、RTRT序列,但在計算時可能會存在偏差。因為此序列在計算同種藥品變異時不可避免的經(jīng)過了另一種藥品的洗脫,但通常為了計算方便,都假定有充足的洗脫期,不存在藥品的延滯效應(yīng)。

    近年來,為了更加直接準確的的估算出同種藥品的個體內(nèi)變異,在藥物的可互換性方面人們開始嘗試提出一些平行和交叉組合的混合設(shè)計序列(TT、RR、TR、RT),如Chow等[10]。但該設(shè)計中有兩組序貫內(nèi)的受試者兩次服用的都是同種藥物(如序貫1內(nèi)的受試者兩次服用的都是T藥,序貫2內(nèi)的受試者兩次服用的都是R藥),在計算兩藥效應(yīng)差值時就會少了兩個序貫的受試者。綜上,結(jié)合各種序列的優(yōu)點,本研究考慮將一種類似于平行和交叉混合的序列TTRR、RRTT、RTTR、TRRT[10]應(yīng)用在藥物可互換的等效性評價上,探究其可適用性。

    1.3 評價標準

    在統(tǒng)計學(xué)上,藥物可互換性的概念可以被視為平均生物利用度和生物利用度的變異性是高度相似或幾乎相同的,即其中δ都很小。在實際中,δ通常為25%,然而,在監(jiān)管指導(dǎo)或文獻中關(guān)于δ的信息很少。為了解決藥物互換性問題,文獻中曾提出了幾個標準:①Chen(2000)等[11]提出了用個體和藥物交互作用引起的變異性估計σ作為衡量指標;②FDA(2001)[2]提出用于評估藥物可替換性的IBE標準;③Chow(2015)等[12]制定了一個綜合了PBE、IBE,類似于SABE標度的平均生物等效性(SABE),符合藥物可互換性標準(SCDI);④Chen(2017)等[13]提出在評價時候顛倒T和R位置的平均生物等效性(RABE)。

    雖然模擬結(jié)果顯示與ABE比較,RABE是一個更嚴格的標準,但其還是基于平均生物利用度的平均生物等效評價,未考慮制劑的變異性。雖然其比較簡單,但用于考慮藥物的可互換性并不適合。2000年時Endrenyi等[14]指出,在用σ指標作為藥物可互換評價標準時,σ的估計值為有偏估計,因為該估計值反映的并非是真實的藥物間相互作用,而是含有了參比制劑的個體內(nèi)變異σ。故只單獨考慮交互作用的σ評價標準存在很大缺陷。Chen等[13]在文獻中對SCDI評價標準和其他評價標準進行模擬比較時發(fā)現(xiàn),在一些關(guān)鍵參數(shù)發(fā)生變動時SCDI評價標準較為敏感。綜合來看,SCDI標準在藥物可互換性評價方面性能較優(yōu),故本文選用Chow等[12]在2015年提出的SCDI標準作為評價準則。此外,還有更多相關(guān)文獻可參見[15-19]。

    2 結(jié)果

    2.1 參數(shù)設(shè)置

    將序列TRTR、RTRT簡稱為序列Q1,序列TTRR、RRTT、RTTR、TRRT簡稱為序列Q2。為評估序列Q2在藥物可互換性中的適用情況,將其和常用序列Q1進行比對。模擬分析時,參數(shù)設(shè)置情境和Chen等[13]文獻中的保持一致,參數(shù)設(shè)置如下:N=40,σ=σ=0.2,μ=5,μ=5、5.25、5.5[即幾何平均數(shù)(GMR)=1、1.05、1.1]σ=0、0.15、0.3,σ=0.1、0.2、0.3,周期和序列固定效應(yīng)為0.001,每個場景模擬1000次。

    2.2 模擬結(jié)果

    2.2.1 情形一:低水平的藥物變異性、交互作用以及兩制劑差值μ-μ? 從圖1-A1中可以看出:當設(shè)GMR=1,σ=0,σ從0.1變動到0.3時,序列Q1和序列Q2的通過率基本維持穩(wěn)定,說明兩種序列趨勢上大體保持一致。但是序列Q2的通過率明顯小于序列Q1,可能是由于序列Q2的序貫數(shù)目多,但是總?cè)藬?shù)卻和序列Q1保持一致。圖1-A2、A3中,當其中兩個參數(shù)設(shè)定在較低水平另一個參數(shù)變動時,序列Q1和序列Q2的趨勢保持一致,通過率都呈現(xiàn)降低的趨勢。圖1-A3中,當σ從0變動到0.15時,通過率直接降為0,而在圖1-A2中,當GMR發(fā)生變動時,通過率有個緩沖下降,說明序列Q2對σ比對GMR更敏感。

    2.2.2 情形二:高水平的藥物變異性、交互作用以及兩制劑差值? 對于組別1,當設(shè)定σ=0.3,GMR=1.1時,藥物和個體間的交互作用較大且GMR偏離1,此時兩個藥物之間基本是不可互換的,從表1中可以看出來,σ從0.1變動到0.2時,通過率都是0(特殊的是在σ達到0.3時序列Q1和序列Q2的通過率都有從0的輕微遞增)。對于組別2,當σ和σ均固定在0.3時,增大GMR,從整體上看,序列Q1和序列Q2的通過率都在降低。當GMR從1.00變動到1.05時候,序列Q1的通過率基本不變,但序列Q2的通過率卻降低了27.27%[(0.024-0.033)/0.033=-27.27%],再從1.05變動到1.10時,通過率降低了1/2左右,可見序列Q2比Q1對GMR的變化更敏感。由上圖1-A2也可以看出,固定σ,σ時,GMR從1.00變動到1.05,序列Q1下降幅度為(0.591-0.461)/0.591=22%,序列Q2下降幅度為(0.390-0.184)/0.390=52.82%,Q2的下降幅度大于Q1。對于組別3,當設(shè)定σ=0.3,GMR=1.10時,變動σ,序列Q1和序列Q2的通過率都在降低,但序列Q2的變化差異較明顯。通過計算變化率可以更清晰地看出差異,如:在σ從0變動到0.15時,序列Q1為37.9%[(0.320-0.515)/0.515=-37.9%],序列Q2為52.6%[(0.130-0.274)/0.274=-52.6%],序列Q2的降低速度明顯高于序列Q1,說明序列Q2對于σ的變化更加敏感。

    表1? ?不同參數(shù)變動時序列Q1、Q2通過率的差異

    注:其中,組別1是固定σ=0.3、GMR=1.1,變動σ;組別2是固定σ=σ=0.3,變動GMR;組別3是固定σ=0.3、GMR=1.1,變動σ。GMR:幾何平均數(shù)

    2.2.3 情形三:樣本量? 設(shè)定GMR=1,個體內(nèi),個體間變異為0.2(σ=σ=0.2σ=σ=0.2),從圖2中可以看出,隨著樣本量增加,序列Q1和序列Q2的通過率都會增加,但也可以看出,序列Q2的增長較Q1更緩慢,其原因一方面是由于序列Q2中每個序貫內(nèi)受試者數(shù)目小于序列Q1,另一方面是受試者的增加也會一定程度導(dǎo)致藥物個體間變異增加,使得通過率降低。

    3 討論

    本文探究了一個混合設(shè)計新序列在藥物可互換性方面的適用情況,并且從σ、σ、GMR等方面和常用的重復(fù)交叉設(shè)計序列TRTR、RTRT進行比較。通過模擬可以看出將該混合新序列應(yīng)用在藥物可互換性評價中主要有以下特點:①在高水平的藥物變異性、交互作用以及兩制劑差值時(即σ、σ、GMR均較大,兩種藥物基本不可互換時)[20-22],序列Q2比序列Q1對于藥物可互換性評價中的變異部分顯得更加敏感和苛刻,通過率比序列Q1低,說明通常在使用常用序列計算變異時,由于經(jīng)過另一種藥品的洗脫,為方便假定的充足洗脫期不存在藥物殘留效應(yīng),或者不存在個體和藥物交互作用等直接估算變異可能都會有不合理的地方;②在低水平的藥物變異性、交互作用以及兩制劑差值時(即σ、σ、GMR均較小的情況,我們期望兩種藥物可互換),序列Q2和序列Q1的變化趨勢一致,但序列Q2的通過率都比序列Q1低,可能是由于序列Q2由4個序貫組成,而序列Q1只有兩個序貫,序列Q2中每個序貫的受試者數(shù)目相當于比序列Q1少了一半,也顯示出序列Q2的不足之處,就是序貫數(shù)目較多,在實際中可能需要更多的受試者才能提升檢驗的把握度。③無論是序列Q1還是序列Q2,增加樣本量都能夠提升檢驗的把握度[23-24]。但是新序列也存在一些不足之處,比如每個受試者需要連續(xù)服用4次藥物,和常用2×2序列比較服藥次數(shù)多、試驗周期長等;整個序列由4個序貫組成,和常用2×2完全重復(fù)交叉序列兩個序貫比較,可能需要更多受試者等。本研究所用的混合設(shè)計新序列在藥物可互換性方面尚處于探索階段,如何運用到評價生物等效性的藥物可互換性方面的臨床試驗中,并符合實際要求還需要進一步研究。

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    (收稿日期:2020-04-01)

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