探索靶向藥、仿制藥良性發(fā)展之路

謝汝詩 譚曉瑩 許婉秋 呂泳欣 涂瀚慈

摘要：電影《我不是藥神》展現(xiàn)了國(guó)內(nèi)腫瘤靶向藥價(jià)格與市場(chǎng)需求的問題，也揭示了腫瘤靶向藥的仿制問題。本文將從制度與法律層面，借鑒國(guó)外已有的發(fā)展經(jīng)驗(yàn)，探索腫瘤靶向藥的良性仿制發(fā)展道路。

關(guān)鍵詞：腫瘤靶向藥? 仿制藥? 制度與法律

基金項(xiàng)目：廣東省科技創(chuàng)新戰(zhàn)略專項(xiàng)資金（“攀登計(jì)劃”項(xiàng)目）《從制度與法律層面探索靶向藥、仿制藥良性發(fā)展之路》;項(xiàng)目編號(hào)：pdjh2020b0631。

靶向藥物是指被賦予了靶向（Targeting）能力的藥物或者制劑，對(duì)惡性腫瘤有著良好的醫(yī)治作用。根據(jù)國(guó)家癌癥中心2019年全國(guó)癌癥報(bào)告中發(fā)布的數(shù)據(jù)（數(shù)據(jù)一般延遲三年），我國(guó)的惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%，治療花費(fèi)超過2200億;2015年惡性腫瘤發(fā)病392.9萬人，死亡233.8萬，平均每天1萬人診斷癌癥，每分鐘7.5人診斷癌癥。近10年每年保持約3.9%，死亡率增幅2.5%?！?】從2019年的數(shù)據(jù)中可以得知，第一，我國(guó)的惡性腫瘤患病人數(shù)多，死亡率高;第二，惡性腫瘤的治療花費(fèi)高。靶向藥物原研藥作為治療惡性腫瘤的重要手段，因其價(jià)格高昂的原因致使一般民眾無法長(zhǎng)時(shí)間承擔(dān)高額的治療費(fèi)用，因此，便逐漸衍生出從國(guó)外販賣仿制藥物治療的途徑，而這也是電影《我不是藥神》的取材原型。靶向藥物仿制藥以其價(jià)格低、療效好的特點(diǎn)而大獲好評(píng)，而與此同時(shí)，因?yàn)榉轮扑幍姆轮铺攸c(diǎn)，也應(yīng)思考國(guó)內(nèi)仿制藥上市審批與原研藥之間的知識(shí)產(chǎn)權(quán)關(guān)系。此外，在國(guó)家出臺(tái)大量有關(guān)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的政策后仍出現(xiàn)仿制藥的質(zhì)量安全事件，仿制藥的質(zhì)量問題也成為值得注意的問題。因此，本文將從制度與法律的方面，分析我國(guó)的醫(yī)藥政策文件，尋找我國(guó)靶向藥仿制存在的問題，探索我國(guó)的靶向藥的仿制藥的良性發(fā)展之路。

一、仿制藥及其相關(guān)概念

原研藥，即指原創(chuàng)性的新藥，經(jīng)過對(duì)成千上萬種化合物層層篩選和嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)才得以獲準(zhǔn)上市，需要花費(fèi)15年左右的研發(fā)時(shí)間和數(shù)億美元，目前只有大型跨國(guó)制藥企業(yè)才有能力研制?！?】仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品?！?】仿制藥的上市需要通過一致性評(píng)價(jià)行政審批獲得上市，而仿制藥一致性評(píng)價(jià)的定義是原國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理部門組織相關(guān)技術(shù)部門及專家，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的仿制藥自我評(píng)估資料，依照給定的的方法和標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)其是否與被仿制藥具有一致性的過程?！?】

二、我國(guó)靶向藥仿制藥存在的問題分析

（一）仿制藥與被仿制藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題

仿制藥是以原研藥為基礎(chǔ)進(jìn)行的仿制，其成分功效等功能相同，而其最大的不同則是二者的價(jià)格差異。原研藥的開發(fā)需要投入大量的資金、時(shí)間，而仿制藥公司僅需根據(jù)原研藥的成分進(jìn)行仿制開發(fā)。二者的成本相差巨大，導(dǎo)致了二者價(jià)格差異巨大，也導(dǎo)致了仿制藥和原研藥之間的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題。從原研藥的角度看，第一，原研藥投入巨大成本，設(shè)置一定時(shí)間長(zhǎng)度的市場(chǎng)獨(dú)占期以保證原研藥的成本回收是合理的，因?yàn)橹挥性趯＠Ｗo(hù)期內(nèi)獲取相應(yīng)的利潤(rùn)才能回收成本，也才能進(jìn)行進(jìn)一步的研發(fā);第二，原研藥為獲取更多的利潤(rùn)，會(huì)使用專利保護(hù)的手段阻止仿制藥的上市。

從仿制藥的角度看，第一，仿制藥的價(jià)格遠(yuǎn)低于原研藥，為占據(jù)更大的市場(chǎng)份額，某些仿制藥公司為占據(jù)更大的市場(chǎng)從而使用非法的手段加速進(jìn)入市場(chǎng)的腳步，這就導(dǎo)致了原研藥在知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)期內(nèi)的合法權(quán)益受到損害;第二，仿制藥的基礎(chǔ)是原研藥，如果原研藥公司沒有充足的成本持續(xù)投入研發(fā)新藥，仿制藥就會(huì)停滯不前。原研藥需要設(shè)置專利保護(hù)期回收成本，而仿制藥為獲取利潤(rùn)需要快速的審批通過，由此可見，仿制藥的上市審批和藥物專利確權(quán)之間存在沖突。

（二）質(zhì)量問題

仿制藥一致性評(píng)價(jià)的目的是為提升仿制藥的質(zhì)量，保障公眾用藥的安全。仿制藥通過一致性評(píng)價(jià)以證明與原研藥的效果一致才可上市。我國(guó)頒布了有關(guān)一致性評(píng)價(jià)的對(duì)象與標(biāo)準(zhǔn)，在《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）中指出一致性評(píng)價(jià)的對(duì)象是化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥。而且該規(guī)定指出凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的， 均須開展一致性評(píng)價(jià)。其中需開展臨床有效性試驗(yàn)和存在特殊情形的品種， 應(yīng)在2021年底前完成一致性評(píng)價(jià);逾期未完成的， 不予再注冊(cè)。從2016年的規(guī)定可知，我國(guó)的一致性評(píng)價(jià)規(guī)定起步晚，2016年前的仿制藥審核標(biāo)準(zhǔn)不一，質(zhì)量參次不齊。而在我國(guó)的一致性評(píng)價(jià)中，其標(biāo)準(zhǔn)是參比制劑遴選原則，即選擇仿制藥的參照物原則上首選原研藥品， 同時(shí)可選用國(guó)際公認(rèn)的同種藥品作為比照標(biāo)準(zhǔn)。而在此環(huán)節(jié)出現(xiàn)的問題是腫瘤靶向藥有不同標(biāo)準(zhǔn)的原研藥，若仿制藥選擇不同的參考標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥的有效性和安全性無法實(shí)際確認(rèn)。

其次，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審理評(píng)審中心2018年的培訓(xùn)中心明確規(guī)定了主要數(shù)據(jù)的90%的置信區(qū)間的數(shù)值達(dá)標(biāo)范圍為參比制劑的80%～125%。【8】其意思是指，仿制藥的效果在-20%至+25%之間浮動(dòng)。假設(shè)若以同一原研藥作為參考標(biāo)準(zhǔn)，A的生物仿效效果為81%，B的生物效果為121%，二者差距為30%，由此可見，藥品的有效性和安全性也無法確認(rèn)。

此外，在藥品生產(chǎn)制造過程中，其制造工藝、原料使用等原料的差異亦會(huì)導(dǎo)致仿制藥的效果無法達(dá)到一致性評(píng)價(jià)的水平，導(dǎo)致仿制藥的藥效不明顯。

二、解決辦法

（一）建立專利鏈接制度

專利鏈接制度是在藥品注冊(cè)審批過程中，將仿制藥的上市申請(qǐng)審批與相應(yīng)的藥物專利確權(quán)和侵權(quán)的程序關(guān)聯(lián)起來，其核心是設(shè)立藥品上市前的爭(zhēng)議解決制度。專利鏈接制度沒有忽略仿制藥與原研藥之間的知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題，而是設(shè)置合理的制度進(jìn)行解決，即賦予仿制藥公司專利挑戰(zhàn)權(quán)，在原研藥的專利保護(hù)期屆滿前能夠發(fā)起對(duì)原研藥專利保護(hù)權(quán)的挑戰(zhàn)，若仿制藥公司贏得訴訟，仿制藥公司即可獲得一定期間的市場(chǎng)獨(dú)占期，即在一定的期間內(nèi)其他的仿制藥不能上市，而允許其獲得利潤(rùn)的收益權(quán)以平復(fù)其專利挑戰(zhàn)的費(fèi)用。而仿制藥公司沒有獲得該訴訟的勝利，即可等到原研藥專利權(quán)屆滿時(shí)獲得批準(zhǔn)上市。

該制度的作用是將專利沖突提前解決，使得在原研藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)期屆滿前能夠有新的仿制藥上市，保證藥物的市場(chǎng)供應(yīng)。

（二）提高和完善一致性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在質(zhì)量問題中提及仿制藥的對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)不明確的問題，一致性評(píng)價(jià)中應(yīng)該規(guī)定仿制藥的參照對(duì)象統(tǒng)一問題，使仿制藥擁有明確的標(biāo)準(zhǔn)，保證仿制藥的安全性和穩(wěn)定性。在一致性評(píng)價(jià)中，應(yīng)當(dāng)提高一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)，將仿制藥的生物濃度區(qū)間合理范圍即-20%至25%的區(qū)間縮小，提高仿制藥的質(zhì)量，而非僅增加仿制藥的數(shù)量。統(tǒng)一生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范生產(chǎn)步驟，建立追蹤溯源的體系，才能提高仿制藥的生產(chǎn)質(zhì)量。

（三）強(qiáng)化藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理

藥品原料的選擇和使用、生產(chǎn)制造的工藝不同等問題會(huì)使得藥品生產(chǎn)中摻雜不同的雜質(zhì)，降低藥品的質(zhì)量和安全性。而強(qiáng)化藥品生產(chǎn)過程中的監(jiān)督管理，能夠統(tǒng)一藥品生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)，減少或降低藥品的雜質(zhì)，在源頭中將仿制藥品的安全性納入一致性評(píng)價(jià)過程中，為仿制藥的生產(chǎn)更添一份保障。

藥品具有公共屬性，仿制藥的研制、生產(chǎn)與原研藥之間不應(yīng)是對(duì)立的存在，而應(yīng)該是為民眾謀福利的事物。仿制藥以原研藥為基礎(chǔ)進(jìn)行研究，原研藥的發(fā)展促進(jìn)了仿制藥的繁榮。二者的發(fā)展對(duì)公眾的生命健康極具意義。處理好原研藥與仿制藥之間的關(guān)系，不僅應(yīng)從源頭處罰，思索仿制藥與原研藥之間的共生關(guān)系，也應(yīng)從過程中思考仿制藥的問題。只有如此，才能真正從源頭上生產(chǎn)出高質(zhì)量、低價(jià)格、高安全的仿制藥。

【1】鄭榮壽，孫可欣，張思維，等.2015年中國(guó)惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志，2019，41（1）：19-28.

【2】藥學(xué)名詞[M].第二版.北京：科學(xué)出版社，出版年：2014：

【3】藥學(xué)名詞[M].第二版.北京：科學(xué)出版社，出版年：2014：

【4】申玲玲，杜光，李娟， 等.對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的解讀[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，05：722-727

【5】邰紅，郭熠，韋嵥，等.專利鏈接制度中的爭(zhēng)議解決方式探討[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管，2020，05：56-71頁

【6? 】】申玲玲，杜光，李娟， 等.對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的解讀[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2020，05：722-727