補腎活血壯骨法聯(lián)合PFNA治療骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折療效的Meta分析

謝晉寧 石樹培

1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004

股骨粗隆間骨折是臨床常見的骨折類型，患有骨質(zhì)疏松癥的老年人更易發(fā)生粗隆間骨折。該骨折占髖部骨折60%～70%，其致死率和致殘率較高[1]。目前抗螺旋型股骨近端髓內(nèi)釘(Proximal Femoral Nail Antirotation, PFNA)是高齡患者首選的治療方式[2]，雖可有效固定骨折，但仍存在失負(fù)重加劇骨質(zhì)疏松，術(shù)后愈合緩慢等問題。因此，對于骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的患者，除了早期進(jìn)行手術(shù)治療外，抗骨質(zhì)疏松的治療尤為重要。抗骨質(zhì)疏松治療通常采用鈣劑、維生素D類和二膦酸鹽類等藥物，上述藥物能夠阻止骨吸收，但其療效單一，對骨形成的作用較小[3]。而中藥具有多成分、多途徑、多靶點、協(xié)同增效的整體作用特點[4], 在治療骨折相關(guān)疾病方面具有獨特的作用，已被廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的臨床治療[5]。然而目前尚無相關(guān)系統(tǒng)評價，為此，本研究運用Meta分析的方法評價補腎活血壯骨法治療骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的療效，以期臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索美國醫(yī)學(xué)在線(PubMed)、荷蘭醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(EMbase)、國際循證醫(yī)學(xué)圖書館(The Cochrane Library)、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data)和維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，搜集有關(guān)補腎活血壯骨法聯(lián)合PFNA治療骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間有效性的RCT，檢索時限均從建庫至2020年2月。檢索語言為中、英文；采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，中文數(shù)據(jù)庫檢索式為：“粗隆間骨折”O(jiān)R“轉(zhuǎn)子間骨折”AND“”骨質(zhì)疏松”O(jiān)R“骨疾病”O(jiān)R“骨密度”AND“股骨近端防旋髓內(nèi)釘”O(jiān)R“PFNA”AND“補腎活血壯骨”O(jiān)R“補腎祛瘀壯骨”。英文數(shù)據(jù)庫檢索式為：( intertrochanteric fractures OR extracapsular hip fractures) AND (Osteoporosis OR Bone metabolism) AND (proximal femoral nail antirotation OR PFNA) AND (Chinese medicine compound OR traditional Chinese medicine)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)，發(fā)表語言形式為中文或者英文，無論是否采用盲法或分配隱藏。

1.2.2 研究對象 診斷為骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折的患者，其年齡、性別、種族不限。骨質(zhì)疏松性診斷標(biāo)準(zhǔn)參照如下：《中國人骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)專家共識(第3稿·2014版)》[6]、《骨質(zhì)疏松骨折診療指南》[7]、《臨床診療指南·骨質(zhì)疏松癥和骨礦鹽疾病分冊》[8]推薦世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨密度較正常人群降低2.5個標(biāo)準(zhǔn)差以上。股骨粗隆間骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)參照如下：《中醫(yī)骨傷科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)ZY/T001.9-94中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》[9]中股骨粗隆間骨折的診斷標(biāo)準(zhǔn)、《實用骨科學(xué)》中股骨粗隆間骨折的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 干預(yù)措施 治療組為補腎活血壯骨類方藥聯(lián)合PFNA和抗骨質(zhì)疏松西藥，對照組為PFNA聯(lián)合與治療組相同的抗骨質(zhì)疏松西藥。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 骨代謝指標(biāo)：①骨堿性磷酸酶(BALP)；②抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP5b)；③Harris髖關(guān)節(jié)功能評分；④骨折愈合時長；⑤疼痛視覺模擬量表評分(VAS)；⑥骨密度T值；⑦血清鈣(Ca2+)濃度。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)明顯異?；驘o法提取的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2個評價員獨立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并交叉核對。篩選文獻(xiàn)時先閱讀文題及摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入，如遇分歧，請第3個評價員協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本信息，如第一作者及發(fā)表時間等；②研究對象的基線特征，包括各組樣本數(shù)、患者年齡和性別；③干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)(頻率、周期)；④偏倚風(fēng)險評價的關(guān)鍵要素；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由2個評價員依據(jù)改良Jadad評分量表[10]的評價標(biāo)準(zhǔn)，分別評價本次研究所納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量。該量表總分一共為7分，評價總得分為0～3分屬低質(zhì)量，4～7分屬高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計。計數(shù)資料采用相對危險度(Relative Ratio，RR)作為效應(yīng)量，計量資料采用均數(shù)差(Mean Difference，MD)作為效應(yīng)量，各效應(yīng)量均提供其95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用卡方檢驗(檢驗水準(zhǔn)為α=0.1)和I2檢驗對各試驗間的異質(zhì)性進(jìn)行評價，若I2≤50%，P>0.1，則認(rèn)為多個同類研究具有同質(zhì)性，結(jié)果的測量選擇固定效應(yīng)模型(FEM)分析；若P≤0.1或I2>50%，則選擇隨機效應(yīng)模型(REM)分析。應(yīng)用軟件繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。采用選擇模型分析法，對比兩種效應(yīng)計算所得結(jié)果以進(jìn)一步評估結(jié)果穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢納入文獻(xiàn)472篇，逐層篩選后，最終納入11個RCT[11-21]，共計768例受試者。篩選文獻(xiàn)流程及結(jié)果詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選及結(jié)果流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

2.3 質(zhì)量評價 采用改良Jadad評分量表對納入的11項研究進(jìn)行評估。結(jié)果顯示有2項為高質(zhì)量研究，其余9項為低質(zhì)量研究。由于手術(shù)療法治療方式特殊，難以對研究人員及受試者施盲，導(dǎo)致盲法的風(fēng)險評估均為高風(fēng)險。

表2 納入研究的改良Jadad質(zhì)量評分

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 治療前后BALP差值 共納入6個RCT[11,12,14,17-19]，包含432例患者。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，抗骨質(zhì)疏松西藥組與補腎活血壯骨法組相比，治療前后BALP差值，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=8.86，95%CI(-0.28，17.99)，P=0.06](表3)。

2.4.2 治療前后TRACP5b差值 共納入3個RCT[12,14,18]，包含164例患者。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，抗骨質(zhì)疏松西藥組與補腎活血壯骨法組相比，治療前后TRACP5b差值，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.93，95%CI(-2.68，0.81)，P=0.30](表3)。

2.4.3 治療前后Harris髖關(guān)節(jié)功能評分差值 共納入5個RCT[11,13,16,19,21]，包含308例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與抗骨質(zhì)疏松西藥組相比，補腎活血壯骨類方藥+抗骨質(zhì)疏松西藥組中患者治療后改善髖關(guān)節(jié)活動功能更有優(yōu)勢[MD=1.95，95%CI(0.11，3.78)，P=0.04](表3)。

2.4.4 骨折愈合時長 共納入3個RCT[11,13,15]，包含196例患者。隨機效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與抗骨質(zhì)疏松西藥組相比，補腎活血壯骨類方藥+抗骨質(zhì)疏松西藥組中患者骨折愈合時長更短[MD=-0.81，95%CI(-1.54，-0.09)，P=0.03](表3)。

2.4.5 治療前后VAS評分差值 共納入5個RCT[13,14,16,19,21]，包含284例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，與抗骨質(zhì)疏松西藥組相比，補腎活血壯骨類方藥+抗骨質(zhì)疏松西藥組中患者治療后VAS評分更低[MD=-1.39，95%CI(-2.74，-0.05)，P=0.04](表3)。

2.4.6 治療前后骨密度T值差值 共納入5個RCT[15,16,18,20,21]，包含338例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，抗骨質(zhì)疏松西藥組與補腎活血壯骨法組相比，治療前后骨密度T值差值，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.02，95%CI(-0.05，0.10)，P=0.57](表3)。

2.4.7 治療前后血清Ca2+濃度差值 共納入3個RCT[11,13,16]，包含178例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，抗骨質(zhì)疏松西藥組與補腎活血壯骨法組相比，治療前后血清Ca2+濃度差值，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-0.03，95%CI(-0.18，0.12)，P=0.66](表3)。

表3 補腎活血壯骨法組與抗骨質(zhì)疏松西藥組比較的Meta分析結(jié)果

圖2 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.5 發(fā)表偏倚分析 針對治療前后Harris髖關(guān)節(jié)功能評分結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚評估，結(jié)果顯示各研究左右不對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性比較大。其他結(jié)局指標(biāo)，由于納入文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，見圖2。

2.6 敏感性分析 采用隨機效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型分析結(jié)局指標(biāo)，評估其合并的MD值、RR值結(jié)果較為接近，未被逆轉(zhuǎn)，說明研究結(jié)果穩(wěn)定性較好，見表4。

表4 固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型計算結(jié)果比較

3 討論

隨著社會人口老齡化，股骨粗隆間骨折的患者也逐年上升。而老年人骨質(zhì)疏松是引起股骨粗隆間骨折的主要危險因素之一。老年粗隆間骨折單純內(nèi)固定術(shù)后如忽視原發(fā)疾病骨質(zhì)疏松癥的治療，仍存在較高的骨折風(fēng)險[22]。因此，術(shù)后選擇適當(dāng)?shù)乃幬锎龠M(jìn)骨折愈合及治療骨質(zhì)疏松是非常重要。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥屬“骨痹”“骨痿”范疇。“腎主骨生髓”；“腎實則骨有生氣”可見腎虛與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生發(fā)展最為密切。老年股骨粗隆間骨折為本虛標(biāo)實之證，具有“肝腎虧虛，骨萎筋軟，跌仆易致骨斷筋傷”的病理特點，中醫(yī)辨證以腎虛血瘀為主[23]。故治療的關(guān)鍵在于標(biāo)本兼治，活血化瘀與補腎壯骨同時進(jìn)行。研究表明[24]，補腎壯骨活血法可改善血流變學(xué)及血液循環(huán)，通過調(diào)節(jié)骨代謝，從而加快骨折的愈合，縮短骨密度的改善時間，有利于患者術(shù)后恢復(fù)。

本Meta分析的結(jié)果表明，與術(shù)后單純使用抗骨質(zhì)疏松西藥相比，聯(lián)合使用補腎活血壯骨法可縮短骨折愈合時長，減輕疼痛及改善髖關(guān)節(jié)活動功能，而對于骨代謝指標(biāo)(BALP、TRACP5b)、骨密度T值和血清Ca2+結(jié)局指標(biāo)的差異數(shù)值雖較優(yōu)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。說明補腎活血壯骨法可減輕患者疼痛和改善功能活動，但骨質(zhì)疏松癥屬自然衰老，此法只能延緩病情進(jìn)展而逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松。漏斗圖結(jié)果顯示左右不對稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚。敏感性分析結(jié)果顯示本研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。但是，本研究結(jié)果仍存在一定局限性，研究質(zhì)量普遍偏低，盲法與隱藏分配均未使用，異質(zhì)性和符合因素可能扭曲了分析，發(fā)表偏倚也可能影響分析。這些因素限制了結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此對結(jié)果的解釋要保持謹(jǐn)慎的態(tài)度。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明補腎活血壯骨法聯(lián)合PFNA治療骨質(zhì)疏松性股骨粗隆間骨折能取得更好療效。受文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量影響，此結(jié)論仍需更多高質(zhì)量研究予以證明。