肺動脈高壓治療研究進展

寧舒鵬 葉玉偉 趙越 王迎斌

摘要：肺動脈高壓是慢性進展性心肺系統(tǒng)性疾病，其病理學(xué)特征為肺小動脈的血管收縮及重構(gòu)、血管平滑肌細(xì)胞增殖和原位血栓形成。其病因復(fù)雜，致死率高。既可能是心肺功能異常相關(guān)疾病進展的并發(fā)癥，也可能是先天性原發(fā)性疾病。 目前臨床上治療藥物有限，且治療效果欠佳、藥物治療并發(fā)癥較多，急需治療效果更確切、更為安全的藥物。 本文通過對近年來發(fā)表的文獻進行研究和分析，總結(jié)以治療肺動脈高壓上市藥物抗肺動脈高壓的研究進展與作用缺陷，及最新的研究進展，以期為今后肺動脈高壓的臨床治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：肺動脈高壓;血管重構(gòu); 藥物治療;研究進展

【中圖分類號】R542.5? 【文獻標(biāo)識碼】A? 【文章編號】1673-9026（2020）07-139-02

肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是由多種已知或者未知病因引起的肺動脈壓力異常增高為表現(xiàn)的病理學(xué)特征。^[1]其早期診斷困難，治療效果較差，病情進行性加重，最終多發(fā)展為難以控制的右心衰竭而死亡。其血流動力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面、靜息狀態(tài)下測量的平均肺動脈壓≥25 mmHg。全球約有1%的人口受PH影響，65歲以上人群發(fā)病率可達5%～10%。PH病因廣泛復(fù)雜，且發(fā)病機制尚未完全明確。已知肺動脈高壓的發(fā)生于發(fā)展與肺血管重構(gòu)導(dǎo)致的肺血管結(jié)構(gòu)和功能異常密切相關(guān)。其可能是遺傳因素及環(huán)境因素（如低氧、氧化應(yīng)激、機械剪切力、炎癥、藥物、毒物等）等共同作用的結(jié)果^[2]。PH臨床分型眾多，不同病因?qū)е碌姆蝿用}高壓治療方式不同，藥物治療并不能治愈PH，主要是保證病情穩(wěn)定，延緩疾病的進展。本文就目前臨床常用的PH的藥物治療及最新治療進展進行了分析及總結(jié)。

一、發(fā)病機制

肺血管重構(gòu)（結(jié)構(gòu)和功能的改變）是PH發(fā)病機制中最重要的病理學(xué)變化，病變進一步加重導(dǎo)致右心室結(jié)構(gòu)和功能受損，最終導(dǎo)致右心功能不可逆性衰竭，導(dǎo)致死亡。其他方面，有研究表明免疫炎癥反應(yīng)參與了調(diào)控 PH肺血管重構(gòu)病變進程^[3]，其中巨噬細(xì)胞是引起肺血管重構(gòu)的重要炎癥細(xì)胞，具有高度的異質(zhì)性和可塑性^.[4];能量供應(yīng)障礙如糖酵解減少、脂肪酸氧化增加等也會影響病理過程，而人脂聯(lián)素（APN）與受體結(jié)合可發(fā)揮多種生理功能，影響糖類和脂肪代謝，具有抗炎和抗平滑肌增殖等作用，從而減緩PAH發(fā)展，^[5];隨著PH病情進展，進一步出現(xiàn)缺氧、高碳酸血癥、呼吸性酸中毒等則會加劇肺血管收縮.其中，最為關(guān)鍵的因素為缺氧，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷、血管平滑肌增殖，Gremlin是一種細(xì)胞外糖蛋白 ，可抑制肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷修復(fù)，同時可抑制平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，參與PH的病變進程;成為PH治療的新的靶點。

二、藥物治療研究進展

目前，PH的藥物治療以改善肺血管結(jié)構(gòu)功能的藥物為主，即促進肺血管舒張，抑制肺血管異常增生。促進肺血管舒張的藥物包括選擇性作用于表達異常的內(nèi)皮素通路、前列環(huán)素通路、一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷（NO/cGMP）通路;抑制肺血管異常增生的藥物主要包括受體酪氨酸激酶抑制劑、Rho激酶抑制劑、脂肪酸氧化抑制劑等。目前臨床治療中主要應(yīng)用血管舒張藥物，但這些藥物僅能延緩疾病的進展，不能達到治愈的目的。經(jīng)積極內(nèi)科治療臨床效果不佳的患者可行肺移植手術(shù)治療。

內(nèi)皮素受體拮抗劑;分為選擇性和非選擇性，其通過舒張血管和抑制細(xì)胞增殖從而達到降低肺動脈壓的作用，非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑包括波生坦、馬昔騰坦，選擇性拮抗劑為安立生坦，其常見不良反應(yīng)為肝功能受損。故用藥過程中需要定期監(jiān)測肝功能。

前列環(huán)素類藥物：分為前列環(huán)素受體激動劑及前列環(huán)素類似物。依前列醇并發(fā)癥嚴(yán)重，伊洛前列素不夠穩(wěn)定，司來帕格高選擇性前列腺素受體激動劑，藥物濃度差異較大，臨床使用過程中需要個體化治療，常見不良反應(yīng)有頭痛、腹瀉、惡心、嘔吐等。Sel-exipag是一種新型口服前列環(huán)素受體激動劑，已被證明可改善Ⅱ期臨床試驗的血液動力學(xué)，并可減少Ⅲ期臨床試驗中肺動脈高壓患者的疾病惡化。

磷酸二酯酶-5抑制劑可抑制PAH患者體內(nèi)明顯 高表達的磷酸二酯酶抑制劑^[7]，進而激活NO通路而起到舒張血管、抗增殖的作用。代表藥物為西地那非和他達拉非先后獲批用于治療PAH。此類藥物的常見不良反應(yīng)為頭痛、面部潮紅。

鳥苷酸環(huán)化酶激動劑? 利奧西呱已在國內(nèi)上市，是目前唯一具備PH和慢性血栓栓塞性PH適應(yīng)證的靶向藥物.且在既往臨床試驗 中表現(xiàn)出令人鼓舞的治療效果^[8]。

受體酪氨酸激酶抑制劑小分子抗腫瘤藥物，可穿過細(xì)胞膜在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部阻斷癌細(xì)胞生長分裂的信號通路。一些酪氨酸激酶抑制劑也有抗血管生成的效應(yīng)，進而抑制新生血管內(nèi)膜的形成與平滑肌細(xì)胞向內(nèi)皮層轉(zhuǎn)移，遏制PH的發(fā)展。

三、其他治療

干預(yù)交感神經(jīng)治療肺動脈高壓：交感神經(jīng)在PH患者中的交感活性增強，且PH患者的生存率和預(yù)后與交感神經(jīng)活性密切相關(guān).交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活在肺動脈重塑中發(fā)揮重要作用.目前干預(yù)交感神經(jīng)系統(tǒng)治療PAH的手段包括α/β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素1型受體（AT1R）抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、ACE2激動劑、肺動脈去神經(jīng)支配、腎交感消融和交感神經(jīng)節(jié)阻滯等，均顯示出一定的心臟和代謝保護作用。干細(xì)胞治療、缺鐵及補鐵治療、抗凝藥物治療肺動脈高壓尚無明確定論，仍需進一步研究及臨床療效觀察。中藥治療：中藥紅景天對低氧性肺動脈高壓具有一定療效，但仍處于基礎(chǔ)或臨床研究階段，并未真正應(yīng)用于臨床.仍需要大量臨床研究及療效安全性評價數(shù)據(jù)來支持各種研究結(jié)論.

肺動脈高壓的病因復(fù)雜，治療效果欠佳，目前藥物治療僅能夠延緩疾病進展的過程，不能治愈。且治療并發(fā)癥較多，最終只能通過藥物治療延緩病程，并盡早進行肺移植手術(shù)治療。對其發(fā)病機制的進一步研究，尋求治療效果更確切、更為安全的藥物。本文通過對近年來發(fā)表的文獻進行研究和分析，總結(jié)以治療肺動脈高壓上市藥物抗肺動脈高壓的研究進展與作用缺陷，及最新的研究進展，以期為今后肺動脈高壓的臨床治療提供參考依據(jù)。

致謝：本文由甘肅省自然科學(xué)基金（創(chuàng)新基地和人才計劃）項目資助（項目編號：18JR3RA339）。

參考文獻

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甘肅省自然科學(xué)基金（創(chuàng)新基地和人才計劃），主管單位：甘肅省科技廳，項目主持人：趙越，項目名稱：胃癌EBV感染與miR-144 MET E-cadherin表達的關(guān)系，項目編號：18JR3RA339