1例接種腸道病毒EV71型滅活疫苗后偶合癥的調(diào)查診斷

摘要：目的：對一起接種腸道病毒71型滅活疫苗后發(fā)生的疑似預防接種異常反應進行調(diào)查診斷，為同類事件的處理提供參考。方法：預防接種異常反應調(diào)查診斷專家組對疫苗和預防組織實施情況、臨床發(fā)病及診治情況進行調(diào)查分析，對疾病與疫苗接種的相關性進行判斷。結果：22月齡患兒接種EV71疫苗后出現(xiàn)嘔吐、發(fā)熱、抽搐等癥狀，并伴有少量皮疹。實驗室檢查顯示：患兒血清中腸道病毒CA-16-IgM陰性，EV71-IgM弱陽性，手足口病原核酸檢測陰性;腦電圖監(jiān)測電波異常，胸片檢查雙肺炎癥。臨床診斷為癇性發(fā)作、肺炎。結論：本病例為與疫苗接種無關的偶合癥，不屬于預防接種異常反應。

關鍵詞：EV71疫苗;疑似預防接種異常反應（AEFI）;偶合癥;調(diào)查

【中圖分類號】R574? 【文獻標識碼】A? 【文章編號】1673-9026（2020）07-066-02

手足口病是由多種腸道病毒感染引起的兒童常見傳染病，其中重癥和死亡病例多由腸道病毒71型所致。我國2016年批準使用腸道病毒71型滅活疫苗（Enterovirus Type 71 vaccine，inactivated，以下簡稱EV71疫苗）預防腸道病毒EV71型感染所致手足口病。隨著EV71疫苗的推廣使用，在接種人群中難免發(fā)生一些疑似預防接種異常反應（Adverse events following immunization，AEFI）。2019年8月樂山市某社區(qū)衛(wèi)生服務站報告1例接種EV71疫苗后疑似顱內(nèi)感染、手足口病病例。經(jīng)樂山區(qū)預防接種異常反應調(diào)查診斷專家組調(diào)查診斷后確定為偶合癥。現(xiàn)將該病例的臨床經(jīng)過、調(diào)查診斷及分析報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

患兒，女，2017年10月5日出生。2019年8月8日接種EV71疫苗后出現(xiàn)嘔吐、發(fā)熱、抽搐等癥狀。監(jiān)護人申請專家組調(diào)查診斷會。

1.2 調(diào)查診斷方法

按照《預防接種工作規(guī)范》，由區(qū)疾病預防控制中心搜集預防接種資料、臨床資料;區(qū)預防接種異常反應調(diào)查診斷專家組召開調(diào)查診斷會。調(diào)查診斷專家組由流行病學、臨床醫(yī)學、疫苗和免疫規(guī)劃等方面專家組成。調(diào)查診斷內(nèi)容包括：疫苗和預防組織實施情況、臨床發(fā)病及診治情況、疾病診斷與發(fā)生原因的判斷與分析。

1.3 調(diào)查診斷結論

根據(jù)臨床資料、流行病學資料，結合收治醫(yī)院診斷意見對疾病進行診斷。根據(jù)上述資料，循證醫(yī)學方法判斷疾病與疫苗接種的關聯(lián)性。調(diào)查診斷的結論為：屬于預防接種異常反應，或不屬于預防接種異常反應，屬于偶合癥/屬于心因性反應。

2 結果

2.1基本情況

患兒，女，2017年10月5日出生。2019年7月8日接種第1劑次EV71疫苗。8月8日上午9時接種第2劑次EV71疫苗，半小時后嘔吐，后發(fā)熱、抽搐，分別在樂山市中區(qū)婦幼保健院、樂山市人民醫(yī)院、四川大學華西附二院治療。

2.2接種過程

患兒于2019年8月8日上午9時在社區(qū)衛(wèi)生服務站接種疫苗。接種前進行了預檢，體溫36.4°C，無既往病史，無過敏，無既往異常反應史，無相關禁忌癥。家長簽署知情同意書后，于右臂三角肌內(nèi)注射EV71疫苗。接種人員告知家長留觀30分鐘無異常情況后離開。疫苗由北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)，批號為201801005，有效期至2021年1月17日，規(guī)格為0.5ml/支，預灌充注射器保證，有批簽發(fā)合格證。疫苗冷鏈運輸及儲存符合規(guī)范。接種人員具有護師職業(yè)資格，通過當?shù)匦l(wèi)生行政部門組織的專業(yè)培訓和考核，持有免疫規(guī)劃培訓合格證。

2.3 發(fā)病后臨床診治經(jīng)過

患兒于2019年8月8日上午9時，接種EV71疫苗半小時后出現(xiàn)嘔吐，當日下午15：00時出現(xiàn)發(fā)熱（38.4°C）、納差等癥狀，伴精神差及焦躁，遂至樂山市中區(qū)婦幼保健院就診，門診給予利巴韋林顆粒、魚腥草口服液及?；撬犷w?？诜委?。8月9日，發(fā)熱好轉，嘔吐3次，精神差。8月10日上午，患兒在家中出現(xiàn)抽搐1次，發(fā)作時雙眼凝視四肢僵直、牙關緊閉、面色發(fā)紺，持續(xù)4-5分鐘，立刻送至樂山市中區(qū)婦幼保健院，上午11時25分以“驚厥原因待查”入院診治。入院時，家長主訴患兒曾于8月7日從床上跌落，頭枕部著地。入院體檢：體溫36.4°C，心率102次/分，呼吸26次/分，體重11kg，患兒發(fā)育正常，神志清楚，精神尚可，查體不配合，未見明顯異常。入院后，血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)（WBC）13.04×10^9/L，中性細胞百分比（NEU%）68.1%，淋巴細胞百分比（Lym%）25.30%，余未見異常 ;血生化檢查：超敏C反應蛋白（hs-CRP） 46.23mg/L，乳酸脫氫酶（LDH）434.44U/L，肌酸激酶（CK）212.04U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）104.84U/L，α-羥丁脫氨酸酶（α-HBDH）369.37U/L，電解質未見異常;病原學檢查：甲型流感病毒抗原（INFA）陰性（-），乙型流感病毒抗原（INFA）陰性（-），柯薩奇病毒A16型IgM抗體（CA16-IgM）陰性（-），腸道病毒71型IgM抗體（EV71-IgM）弱陽性（-）;?；純喝朐汉蟪榇?次，予以靜脈推注地西泮，甘露醇40ml iv一次。14時45分因病情緊急，應家長要求轉診至樂山市人民醫(yī)院。

8月10日下午15時30分，樂山市人民醫(yī)院對患兒入院檢查，體溫37.6°C，心率126次/分，呼吸32次/分，體重10.5kg?；純喊l(fā)育正常，營養(yǎng)中等，面色紅潤，嗜睡，左側臀部可見2粒紅疹，無潰破，余皮膚無皮疹，左側口腔粘膜可見4粒紅疹，無破潰，咽部稍充血，扁桃體無腫大，其余檢查未見明顯異常。入院急診頭顱CT未見異常。根據(jù)患兒病情和實驗室檢測腸道病毒71型抗體弱陽性，初步診斷為：顱內(nèi)感染、手足口病，同時立即下達病危通知書。應家屬要求立刻轉診至四川大學華西附二院。

8月10日晚入四川大學華西附二院，入院診斷：驚厥/癲癇？肺炎？手足口病？入院查體：格拉斯哥評分13分，神清，哭鬧，不易安撫，查體欠配合，唇溝可見皮膚破潰，肛周未見皮疹，雙下肢可見散在陳舊性皮疹。雙側扁桃體II度腫大，未見膿性分泌物。無鼻翼扇動、三凹征，雙肺呼吸音稍粗、對稱，未聞及明顯啰音。心腹查體無特殊。頸阻陰性，Kerrig征陰性，四肢肌力、肌張力正常。四肢肢端暖，毛細血管充盈時間小于3秒。胸片：雙肺炎癥。8月10日，血常規(guī)：WBC 13.04×10^9/L，N 40.6%，NEUT 4.14×10^9/L，Hb 128g/L，PLT 274×10^9/L，CRP 13.0mg/L，SAA 99.24mg/L。8月11日，小便常規(guī)：葡萄糖3+，酮體1+，隱血+-。大便常規(guī)、肝腎功能、電解質、血脂、心肌標志物、凝血功能、丙酮酸、β-羥丁酸：大致正常。手足口病原核酸檢測陰性。8月10日采樣的痰培養(yǎng)示混合菌叢，腦脊液檢查：細胞學、生化未見異常，涂片、腦脊液病原體核酸檢測陰性。入院后予頭孢曲松抗感染，甘露醇降低顱內(nèi)壓，丙種球蛋白1g/kg沖擊等治療，患兒再無發(fā)熱、嘔吐、抽搐。8月15日行常規(guī)腦電圖為界線性幼兒期睡眠期腦電圖：額、中央?yún)^(qū)尖波偶發(fā)。8月16日出院診斷為：癇性發(fā)作、肺炎。9月5日復查腦電圖為界線性幼兒期腦電圖：睡眠期中央中線尖（棘）波多次發(fā)放。

2.4 調(diào)查診斷

2019年10月10日樂山市中區(qū)預防接種異常反應調(diào)查診斷專家組對病例進行了調(diào)查診斷。經(jīng)綜合分析認為：（1）樂山市中區(qū)婦幼保健院血清檢測腸道病毒71型IgM抗體弱陽性，四川大學華西附二院檢測手足口病病原核酸為陰性。由于患兒1個月前已接種1劑次、3天前接種第2劑次EV71疫苗，血清中腸道病毒EV71型IgM抗體弱陽性實為EV71疫苗誘導產(chǎn)生，依手足口病病原核酸檢測陰性可以排除手足口病。（2）四川大學華西二附院腦電/地形圖監(jiān)測報告為界線性幼兒期睡眠期腦電圖：額、中央?yún)^(qū)尖波偶發(fā)，出院后復查報告有異常電波，臨床確診為癇性發(fā)作。（3）8月10日、11日兩次胸片顯示雙肺炎癥，臨床確診為肺炎。依據(jù)上述診斷依據(jù)，調(diào)查診斷結論：該病例不屬于預防接種異常反應，與疫苗接種無關，是偶合癥。

3 討論

偶合癥是指受種者正處于某種疾病的潛伏期、或者存在尚未發(fā)現(xiàn)的基礎性疾病于接種后巧合發(fā)病，其發(fā)生與疫苗本身無關。但是在調(diào)查診斷專家組得出偶合癥的結論之前，患兒的嘔吐、發(fā)熱、抽搐、皮疹、EV71-IgM陽性與疫苗接種的關系確實令人困惑。

患兒接種EV71疫苗后經(jīng)醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)口腔及下肢有皰疹，血清學檢測EV71-IgM弱陽性，CA16-IgM陰性，又具有嘔吐、抽搐、驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，患兒臨床表現(xiàn)及血清學檢測符合《手足口病診療指南》（2018年版）的診斷標準。如果機械照搬《手足口病診療指南》，不考慮患兒曾有EV71疫苗的接種史，很容易將該病例定性為EV71型手足口病。因此，該病例明確診斷的關鍵在于手足口病病原的核酸檢測結果，同時結合癥狀和血常規(guī)、胸片、腦電圖等實驗室檢查結果，可排除罹患手足口病的可能。

手足口病是我國兒童中最常見的法定報告?zhèn)魅静?，年報告發(fā)病人數(shù)多達200萬人。手足口病致病原多樣，包括腸道病毒71型（EV71），柯薩奇病毒A組4～7、9、10、16型和B組1～3、5型，?？刹《?，等30多種腸道病毒^[1]。隨著EV71疫苗的廣泛使用，接種后偶合其他型別病毒所致的手足口病較為常見。而EV71疫苗接種后會誘導人體產(chǎn)生EV71-IgM陽性，因此對于接種EV71疫苗后的手足口病例進行分型確診時，EV71-IgM陽性不應作為確診EV71型手足口病的依據(jù)，應當采用核酸檢測結果。建議今后對于EV71疫苗接種后罹患手足口病的疑似預防接種異常反應，采用核酸檢查方法進行確診，以便為后續(xù)調(diào)查診斷提供分析和判斷的科學依據(jù)。

疑似預防接種異常反應的個案的因果判斷專業(yè)而復雜，往往因為缺乏足夠充分的實驗室檢查而難予定論^[2]。本案提示我們對于較嚴重或疑難的AEFI，應盡早轉診至設施先進、檢驗手段齊備的上級醫(yī)院，其完善的檢查和診療措施既有利于促進病情恢復，減少AEFI糾紛，也有利于后續(xù)開展調(diào)查診斷。

本例AEFI發(fā)生后，家長認為病癥與疫苗有關并要求賠償。當時正值《中華人民共和國疫苗管理法》已經(jīng)頒布，本案處理人員告知家長法律保護受種者的權益，應該按照法律法規(guī)要求進行調(diào)查診斷，并依據(jù)調(diào)查診斷結果進行補償。本案提示我們在疫苗管理法時代，對AEFI應該依法規(guī)開展規(guī)范的調(diào)查診斷及后續(xù)補償，既是對受種者的負責，也是對疾病預防控制事業(yè)和接種工作的維護。

參考文獻：

[1] 張勇，楊帆，等.我國手足口病病原學研究和關鍵防控技術的建立及推廣應用[J].中華病毒學雜志，2017，7（2）：87-95.

[2] 呂麗娜.預防接種后兒童紫癜監(jiān)測報告及其預防接種因果關系評估[J].中國疫苗和免疫，2016，22（1）：99-102.

作者簡介：彭科（1980-），男，樂山市市中區(qū)疾病預防控制中心主管醫(yī)師，本科，主要從事免疫規(guī)劃管理。