貴州省毒蕈中毒診斷與治療指南(2020版)(第一部分)國家突發(fā)中毒事件移動處置中心(貴州)貴州省醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會

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(1.貴州省人民醫(yī)院急診內(nèi)科，貴州 貴陽 550001；2.國家突發(fā)中毒事件移動處置中心(貴州)，貴州 貴陽 550001)

1 貴州省毒蕈中毒概況

自然界的毒蕈估計達(dá)1000種以上，我國毒蕈及毒素種類繁多，根據(jù)2014年《中國毒蘑菇名錄》記載，目前懷疑有毒的種類多達(dá)435種。貴州省是我國蕈類資源極為豐富的地區(qū)之一，據(jù)貴州省生物研究所研究人員對貴州省毒蘑菇資源的調(diào)查，貴州已知毒蘑菇種類140種，分別隸屬于子囊菌門2目，6科，6屬；擔(dān)子菌門5目，17科，52屬，其中極毒、劇毒種類有20種，占總種類的14.3%。據(jù)我省毒蕈中毒事件流行病學(xué)特征調(diào)查，毒蕈中毒是貴州省食源性疾病發(fā)生和死亡的主要原因。我省2015至2019年食源性疾病暴發(fā)監(jiān)測數(shù)據(jù)中，共報告毒蕈中毒事件844起，發(fā)病2961人，死亡33人，占所有食源性疾病事件數(shù)、中毒發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)的 55.53%(844/1520)、44.99% (2961/6581) 和 84.62%(33/39)。我省毒蕈中毒四季都有發(fā)生，但具有明顯的季節(jié)性，夏秋季節(jié)仍然為高峰，主要集中在6-10月，其中7月報告事件數(shù)、發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均最多。農(nóng)村家庭為我省毒蕈中毒的高發(fā)場所，誤采誤食是毒蕈中毒的主要原因。據(jù)我省疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)，既往報告的毒蕈中毒事件中，引發(fā)中毒或死亡的劇毒毒蕈種類主要有灰花紋鵝膏(A.fuliginea)、擬灰花紋鵝膏(A.fuligineoides)、淡紅鵝膏(A.pallidorosea)、假淡紅鵝膏(A.subpallidorosea)、裂皮鵝膏(A.rimosa)、歐式鵝膏(Amanita oberwinklerana)、秋生盔孢傘(Galeria Autumnalis)、條蓋盔孢傘(G.sulciceps)、亞稀褶紅菇(Russula subnigricans Hongo)等[4-8]，更多的中毒事件中，因?yàn)闆]有毒蕈樣本無法確認(rèn)中毒類型。誤食有毒野生菌引起的中毒事件在我省每年頻發(fā)，嚴(yán)重影響人民群眾的生命安全，已成為我省一個突出的公共衛(wèi)生問題。

2 毒蕈中毒的毒素分類

目前對多數(shù)毒蕈毒素引起中毒的作用機(jī)制尚不明確。毒蕈毒素種類繁多、成分復(fù)雜，一種毒蕈可含多種毒素，一種毒素也可存在于多種毒蕈中。因此，毒蕈中毒臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，各型之間可能會相互重疊。根據(jù)毒素結(jié)構(gòu)和毒性將已知毒素分類為環(huán)形多肽、環(huán)丙-2-烯羧酸、2氨基-4,5已二烯酸、甲基肼化合物、絲膜菌毒素、毒蕈堿、裸蓋菇素、異噁唑衍生物和胃腸刺激毒素等(表1)。在毒蕈中毒中尤以含環(huán)形多肽中鵝膏毒肽中毒致死最為常見，占所有毒蕈中毒致死病例的90%[10-11]。

表1 毒蕈中毒毒素分類

(續(xù)表) 表1 毒蕈中毒毒素分類

3 毒蕈中毒的臨床分型及臨床特征

目前毒蕈中毒無統(tǒng)一的分型標(biāo)準(zhǔn)，通常根據(jù)毒蕈中毒累及的主要組織器官損害及表現(xiàn)，將毒蕈中毒分為七型：胃腸炎型、急性肝損害型、急性腎損害型、神經(jīng)精神型、溶血型、橫紋肌溶解型、光過敏性皮炎型[16]。

3.1胃腸炎型 引起這類中毒的毒菌主要有紅菇屬、乳菇屬、粉褶菌屬、黑傘菌屬、白蘑屬和牛肝菌屬等。潛伏期一般在10 min至6 h，臨床主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛，可伴有頭昏、頭痛、全身無力；重者偶有嘔血、便血、脫水、休克、昏迷和譫妄；很少有急性肝、腎功能衰竭和死亡。一般病程短，致死率低，容易恢復(fù)。在毒蕈中毒案例中，該類型占絕大多數(shù)，是最普遍的中毒類型。

3.2急性肝損害型 是我省既往毒蕈中毒事件中導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的類型。主要因誤食鵝膏屬野生菌引起，包括致命鵝膏、灰花紋鵝膏、擬灰花紋鵝膏、淡紅鵝膏、假淡紅鵝膏；也有由誤食盔孢傘屬野生菌引起，包括秋生盔孢傘、條蓋盔孢傘(數(shù)據(jù)來源于貴州省疾病與預(yù)防控制中心)。目前從鵝膏菌類中分離出鵝膏多肽毒素包括鵝膏毒肽、鬼筆毒肽和毒傘肽三大類[17]。其作用于肝細(xì)胞的細(xì)胞核和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，同時對腎小管、血管內(nèi)皮細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其他內(nèi)臟組織均造成損害[12,18]。病程大致可分為以下5期[19]，但存在個體差異，表現(xiàn)不一致。①潛伏期：雖然有進(jìn)食毒蕈后6 h內(nèi)即出現(xiàn)癥狀者，但此類型中毒一般在進(jìn)食毒蕈6 h后出現(xiàn)癥狀，尤以8～12 h后出現(xiàn)癥狀多見，也有少數(shù)誤食毒蕈20 h以后才出現(xiàn)癥狀者。這一點(diǎn)對于診斷具有很高的價值，因?yàn)榇蠖鄶?shù)其他低毒蘑菇食用后2 h以內(nèi)就表現(xiàn)出癥狀[19,20]。因此對于潛伏期>6 h的中毒者要高度重視，要把肝腎損害型作為重點(diǎn)考慮的中毒類型，注意監(jiān)測肝腎功能。②胃腸炎期：以惡心、嘔吐、腹瀉為主要表現(xiàn)，部分患者伴有腹痛，此期癥狀嚴(yán)重者往往導(dǎo)致低血容量性休克及嚴(yán)重電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂。胃腸炎癥狀大多持續(xù)24～36 h后逐漸減輕。③假愈期：部分患者在胃腸炎期后原有癥狀好轉(zhuǎn)，或僅感輕微乏力、納差等，實(shí)際肝臟損害已經(jīng)開始,1～2 d無明顯癥狀，輕度中毒者肝損害不嚴(yán)重，可由此進(jìn)入恢復(fù)期。但有部分患者在胃腸炎期即出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟及其它器官功能損害，無假愈期。④內(nèi)臟損害期:損害可累及肝、腦、心、腎等器官，但以肝臟的損害最為嚴(yán)重。肝功能異常主要表現(xiàn)為肝酶明顯升高、進(jìn)行膽紅素升高及凝血功能障礙，常常伴有急性腎損傷。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性黃疸、休克、出血、少尿或無尿等癥狀。嚴(yán)重者迅速發(fā)展至急性肝功能衰竭，出現(xiàn)精神癥狀及意識障礙，如無有效治療患者多在在急性肝功能衰竭后7 d內(nèi)死亡。⑤恢復(fù)期:中毒較輕者，一般在2～3周后進(jìn)入恢復(fù)期。

3.3急性腎損害型 為我省既往毒蕈中毒事件中導(dǎo)致嚴(yán)重器官功能損害的常見類型之一，但導(dǎo)致中毒具體毒蕈缺乏統(tǒng)計，目前已證實(shí)我省的急性腎損害中毒事件可見于歐式鵝膏，褪紫絲膜菌等。急性腎損害型潛伏期長短不一，潛伏期多為8～12 h，多以惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，多在誤食后2～5 d出現(xiàn)少尿或無尿癥狀，血肌酐及尿素氮升高(早期出現(xiàn)的腎損傷往往難以和嘔吐、腹瀉所致腎前性腎功能不全相鑒別)。早期可伴有肝酶一過性升高而與急性肝損害型相混淆。攝入含奧來毒素的毒蕈后會在4～20日時出現(xiàn)遲發(fā)性腎功能衰竭，在毒蕈中毒的診治中需警惕此類型可能[18]。

3.4神經(jīng)精神型 我省毒蕈中毒事件中此類型少見，且引起中毒的毒蕈種類缺乏統(tǒng)計。引起神經(jīng)精神型中毒的毒蕈種類主要是含以下4種類型毒素的毒蕈①含鹿花菌素的種類產(chǎn)生癲癇性神經(jīng)毒性，主要見于誤食鹿花蕈、褐鹿花蕈、赭鹿花蕈等，可有類似異煙肼中毒的癲癇抽搐，也可有共濟(jì)失調(diào)、眩暈、眼球震顫等表現(xiàn)，貴州省有此類型發(fā)生。②含異噁唑衍生物種類產(chǎn)生谷氨酰胺能神經(jīng)毒性，可見于毒蠅鵝膏、豹斑毒鵝膏，通常在攝入蕈類后30 min至3 h內(nèi)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制的臨床癥狀，包括嗜睡和昏迷、幻覺、煩躁不安、怪異行為、抽搐(主要見于兒童)等。③含裸蓋菇素的種類產(chǎn)生致幻作用，攝入這些蕈類后30 min至2 h內(nèi)會出現(xiàn)欣快感，隨后出現(xiàn)感覺扭曲，通常伴有輕度心動過速和瞳孔散大。④含毒蠅堿種類產(chǎn)生外周膽堿能神經(jīng)毒性，絲蓋傘屬和杯傘屬通常是中毒來源。臨床效應(yīng)通常在攝入蕈類后30 min內(nèi)開始出現(xiàn)，患者出現(xiàn)心動過緩、出汗、流涎、流淚、支氣管痙攣、氣道分泌物過多。另外，還有毒素尚不清楚的類型，如牛肝菌科中的紅孔牛肝菌、寬孢紅孔牛肝菌、華麗牛肝菌所導(dǎo)致的中毒可出現(xiàn)幻覺、行為異常等精神癥狀，我省已有多起因誤食牛肝菌引起神經(jīng)精神型中毒的事件發(fā)生。

3.5溶血型 在我省少見，多為誤食卷邊樁菇、東方樁菇、紅角肉棒菌等引起。誤食后癥狀出現(xiàn)快，一般30 min至3 h出現(xiàn)癥狀。發(fā)病后有惡心、嘔吐、腹痛、頭痛、瞳孔散大、煩燥不安等癥狀。由于紅細(xì)胞被迅速破壞，在1～2 d內(nèi)很快出現(xiàn)溶血中毒癥狀，表現(xiàn)為急性貧血、醬油色尿；嚴(yán)重溶血可引起繼發(fā)性腎臟、肝臟損害而出現(xiàn)少尿、無尿及黃疸癥狀[21-22]。卷邊樁菇中毒被認(rèn)為是通過毒蕈中的一種抗原觸發(fā)了免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生了特異性免疫球蛋白G抗體，抗原抗體復(fù)合物的形成攻擊紅細(xì)胞導(dǎo)致溶血[23]，但是這種毒素成分目前不清楚。少數(shù)含鹿花蕈素毒蕈中毒可誘導(dǎo)高鐵血紅蛋白癥及溶血，需警惕該類毒蕈引起的溶血。

3.6橫紋肌溶解型 我省既往中毒事件中有多起此類型中毒，引起該類型中毒的主要是亞稀褶紅姑和黃色馬口菌。誤服亞稀褶紅姑中毒者潛伏期最短 10 余 min，其余多在1 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀，早期主要為惡心、嘔吐等消化道癥狀，隨著病情進(jìn)展出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性彌漫性肌肉疼痛，血漿肌酸激酶、血漿及尿肌紅蛋白明顯增高，肌酸激酶可高達(dá)數(shù)萬甚至十萬單位以上，可伴有肌紅蛋白尿而呈醬油色尿，通常伴有腎功能、肝功能損害。嚴(yán)重者可出現(xiàn)多器官功能衰竭，惡性心律失常而致死。

3.7光過敏性皮炎型 這類型少見，毒蕈主要是膠陀螺和葉狀耳盤菌，斯氏耳盤菌和黑皺盤菌可能也具有此毒性。表現(xiàn)為日光照射部位出現(xiàn)皮炎，如紅腫、火烤樣發(fā)燒及針刺般疼痛。潛伏期較長，一般在食后1～2 d發(fā)病，病程達(dá)數(shù)天之久。其他一些少見的臨床表現(xiàn)未列入常規(guī)臨床分型，且我省未見報道，如攝入含肢端酸的蕈類，如紅褐杯傘會出現(xiàn)紅斑性肢痛癥[24]，吸入來自馬勃菌蕈類(馬勃菌屬)的孢子可引起過敏性支氣管肺泡炎[25]，另外還需重視部分毒蕈中毒患者還可能會出現(xiàn)以心臟毒性為主的臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)心肌損害及心室功能障礙，如心電圖的改變，肌酸激酶和肌酸激酶同工酶異常升高、傳導(dǎo)阻滯、心室顫動、心源性休克等，甚至出現(xiàn)猝死[26-31]。產(chǎn)生心臟毒性的機(jī)制目前仍未完全明確，但易導(dǎo)致猝死，臨床上應(yīng)注意監(jiān)測相關(guān)生化指標(biāo)并及時給予干預(yù)治療。

4 毒蕈中毒診斷及評估總原則

在診斷和評估中強(qiáng)調(diào)及早識別出可能存在的致死性毒蕈中毒(特別強(qiáng)調(diào)含鵝膏毒肽類毒蕈中毒)。具體原則如下：

4.1詢問病史 重要詢問患者及家屬發(fā)病前后進(jìn)食情況；有無食用蕈類的歷史；攝入量以及是否進(jìn)食不止一種蕈類；是否在攝入蕈類時飲酒(攝入鬼傘屬蕈類飲酒可引起雙硫侖樣反應(yīng)[32])；是否有同食人員集體發(fā)病的流行病學(xué)史。

4.2高度重視早期癥狀及相關(guān)生化指標(biāo)異常變化的時間節(jié)點(diǎn)：

4.2.1潛伏期及早期癥狀 攝入蕈類癥狀和體征出現(xiàn)的時間有助及時識別可能的致死性毒蕈中毒，特別是潛伏期在6 h以上的，臨床醫(yī)生應(yīng)提高對含致命毒素(如鵝膏毒素、鹿花蕈素或奧來毒素)蕈類中毒的懷疑，而對于早期(誤食2～3 h后)出現(xiàn)乏力，肌痛癥狀，需密切關(guān)注可能是亞稀褶紅姑中毒的橫紋肌溶解癥(需要注意的是蕈類采摘者常常會采摘不止1種蕈類，因此6 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀并不能排除同時攝入了更危險的蕈類)。

4.2.2對于懷疑攝入致死性蕈類的患者，即使無癥狀，應(yīng)觀察至少24～72 h(因多數(shù)毒蕈中毒患者不愿留醫(yī)院觀察，需充分告知風(fēng)險)并接受基線評估及監(jiān)測，至少每隔24 h評估1次，除監(jiān)測癥狀、體征變化外應(yīng)包括：①血清電解質(zhì)；②肝功能檢查，如天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、總蛋白、白蛋白、總膽紅素和直接膽紅素；③凝血酶原時間(prothrombin time,PT) 、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT) 和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR);④全血細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)⑤血清肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血淀粉酶；⑤血尿素氮和血清肌酐；⑥尿液分析。有癥狀的患者應(yīng)接受上述檢測，可能還需根據(jù)下列臨床表現(xiàn)接受其他檢測：①肝功能衰竭-血?dú)鉁y定、血氨、血清葡萄糖、乳酸、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)和脂肪酶；②神志改變-血?dú)鉁y定、血清葡萄糖，如果出現(xiàn)肝性腦病或顱內(nèi)壓增高的體征，則還要進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查，如頭部CT；③氧療無效的發(fā)紺或攝入含鹿花蕈素的蕈類-檢測高鐵血紅蛋白水平；④心律失常或呼吸困難-應(yīng)對可能潛在的心臟毒性進(jìn)行心肌酶學(xué)、心電圖及心臟超聲評估。

4.3形態(tài)學(xué)鑒定 確定所攝入蕈類的具體種類有助于治療推薦和預(yù)后判斷。嘗試鑒定蕈類時，建議咨詢醫(yī)學(xué)毒理學(xué)家和專業(yè)真菌學(xué)家。有條件下應(yīng)對患者攝入的所有蕈類取樣，以便專業(yè)真菌學(xué)家盡可能做出正確的鑒定。有條件進(jìn)行野外采集時，需對蕈類生長環(huán)境拍照；不論蕈類生長在地上或木頭上，均要用刀將標(biāo)本挖出或剝下，保證菌柄基部的完整性。最好能獲得完整的蕈類標(biāo)本，但也可通過蕈類的某些部分進(jìn)行鑒定，尤其是菌蓋。保存樣本時將蕈類包裹于紙袋或無紡布袋中[33]，應(yīng)避免將蕈類儲存在塑料袋中。對可疑毒蕈樣本進(jìn)行多角度拍照，包括整體照片和各局部特征照片(菌蓋表面、菌褶、菌柄、菌柄基部等部位)，并將其立即傳給真菌學(xué)家查看。雖然照片不足以用來確診，但是已成功用于及時排除攝入劇烈毒性蕈類的可能性，從而為治療決策提供幫助[34]。醫(yī)生在接診病人時如果獲得中毒者進(jìn)食的鮮蕈類樣本，可聯(lián)系屬地疾控中心進(jìn)行樣本拍照、烘干、寄送及形態(tài)學(xué)鑒定事宜。(附：貴州省疾控中心實(shí)驗(yàn)中心理化科，聯(lián)系電話：0851-86827187)

4.4毒素測定 通過采集中毒患者食后的殘留物，嘔吐物，排泄物及血液等送至有條件的機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測分析，檢測方法包括聚合酶鏈反應(yīng)、氣相色譜-質(zhì)譜法，高效液相色譜/質(zhì)譜法、酶聯(lián)免疫測定(enzyme-linked immunoassay,ELISA)或放射免疫測定。測定結(jié)果應(yīng)與臨床評估結(jié)果結(jié)合起來進(jìn)行解讀。鵝膏毒素在血液中會很快被清除，尿液是檢測鵝膏毒素的首選樣本。在攝入蕈類4日之后，尿液或血液中通常就不能再檢測到鵝膏毒素[35]。目前我省疾控中心理化實(shí)驗(yàn)室所開發(fā)的超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜檢測方法(UPLC-MS/MS)可對血漿和尿液中α-鵝膏毒肽(α-Amanitin,α-AMA)、β-鵝膏毒肽(β-Amanitin,β-AMA)、γ-鵝膏毒肽(γ-Amanitin,γ-AMA)、二羥基鬼筆毒肽(Phalloidin，PHD)、羧基二羥基鬼筆毒肽(Phallacidin，PCD)羧基三羥基鬼筆毒肽(Phallacidin，PSC)等6種劇毒鵝膏肽類毒素加以檢測，可為臨床醫(yī)生提供參考性檢測結(jié)果(非正式報告)。樣品采集與運(yùn)輸：(1)血漿樣品的采集：采集適量疑似野生毒蕈中毒患者的全血樣品5 ml于EDTA抗凝管中，0℃冰塊包裹運(yùn)至實(shí)驗(yàn)室。(2)尿樣品的采集：取疑似野生毒蕈中毒患者的尿液50 mL保存于密閉容器中，0℃冰塊包裹運(yùn)至實(shí)驗(yàn)室。(附：貴州省疾控中心實(shí)驗(yàn)中心理化科，聯(lián)系電話：0851-86827187)。

(第二部分待續(xù))