參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療對(duì)晚期卵巢癌腫瘤標(biāo)志物、腫瘤血管生成因子及免疫相關(guān)因子的影響

楊 麗，孫孟雄，陳麗華

卵巢癌在婦科惡性腫瘤中的病死率位居第一，因早期缺乏典型的臨床癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至晚期且預(yù)后較差。TC方案(紫杉醇+卡鉑)化療是卵巢癌常用的化療方案，兩種藥物能通過(guò)不同的作用機(jī)制來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制疾病進(jìn)程和延長(zhǎng)生存期[1]。盡管TC方案化療的抗腫瘤作用確切，但是在化療過(guò)程中會(huì)引起較顯著的肝腎功能損傷、骨髓造血抑制等化療毒副反應(yīng)，進(jìn)而影響化療的依從性及整體效果[2-3]。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者主張?jiān)谕砥趷盒阅[瘤化療過(guò)程中加用必要的輔助治療以增強(qiáng)抗腫瘤效果、改善患者免疫功能及減輕化療毒副反應(yīng)。目前中醫(yī)藥在增強(qiáng)惡性腫瘤患者抗腫瘤效果、減輕惡性腫瘤患者化療毒副反應(yīng)、改善惡性腫瘤患者免疫功能方面起到了明顯的促進(jìn)作用。參芪扶正注射液主要有效成分為黨參和黃芪，其中黨參具有較強(qiáng)的抗腫瘤效果，黃芪可加速細(xì)胞的分裂增殖、有效減輕骨髓抑制[4-5]。腫瘤血管生成是卵巢癌病理進(jìn)程中重要的惡性生物學(xué)特征。本研究通過(guò)觀察參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療對(duì)晚期卵巢癌患者腫瘤標(biāo)志物、腫瘤血管生成因子、免疫相關(guān)因子及化療毒副反應(yīng)的影響，以期分析參芪扶正注射液對(duì)于晚期卵巢癌的輔助增強(qiáng)抗腫瘤、改善患者免疫功能、減輕化療毒副反應(yīng)的效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且經(jīng)病理學(xué)證實(shí)診斷；年齡44～71歲，TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；Karnofsky評(píng)分>70分，預(yù)期生存時(shí)間半年以上；有化療適應(yīng)證；對(duì)本研究使用藥物不過(guò)敏者；腫瘤單發(fā)且未發(fā)生轉(zhuǎn)移者；臨床資料完整；患者及其家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴其他惡性腫瘤者；腫瘤多發(fā)及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者；伴精神類(lèi)疾病者；伴嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；妊娠期、哺乳期者；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者；存在化療禁忌證者；不配合治療或放棄治療者；臨床資料欠缺者。

1.2臨床資料 選擇2017年2月—2018年12月我院收治的符合上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的晚期卵巢癌110例，年齡44～71(55.21±6.80)歲；TNM分期：Ⅲ期72例(65.45%)，Ⅳ期38例(34.55%)；病程7～28(11.17±3.23)個(gè)月；腫瘤直徑1.35～6.22(3.42±0.67)cm；病理類(lèi)型：漿液性癌55例(50.00%)，黏液性癌30例(27.27%)，子宮內(nèi)膜樣癌25例(22.73%)。根據(jù)治療方法分為研究組60例和對(duì)照組50例。2組年齡、TNM分期、病程等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

表1 2組晚期卵巢癌一般資料比較

1.3治療方法

1.3.1對(duì)照組：給予TC方案化療，化療前12 h予地塞米松注射液(華北制藥秦皇島有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H13020090)20 mg口服，化療前30 min予苯海拉明(迪康藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H22021296)50 mg及雷尼替丁(廣州白云山制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021576)50 mg靜脈推注?；煼桨福河枳仙即甲⑸湟?廣東星昊藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20178012)135 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注3 h、d1；1 h后予卡鉑注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065621)300～400 mg/m2靜脈滴注，d1。21 d為1個(gè)化療周期，連續(xù)化療3個(gè)周期。

1.3.2研究組：在TC方案化療基礎(chǔ)上加用參芪扶正注射液(麗珠集團(tuán)利民制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990065)250 ml靜脈滴注，1/d。

1.4觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.4.1腫瘤標(biāo)志物：治療前及治療后1 d采集2組空腹肘靜脈血5 ml，靜置0.5 h后3000 r/min離心10 min，取上清采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、癌抗原125(CA125)、CA199、人附睪蛋白4(HE4)水平，相關(guān)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自賽默飛公司。

1.4.2腫瘤血管生成因子：治療前及治療后1 d采集2組空腹肘靜脈血5 ml，靜置0.5 h后3000 r/min離心10 min，取上清采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α(SDF-1α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，相關(guān)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自晶美生物工程公司。

1.4.3免疫相關(guān)因子：治療前及治療后1 d采集2組空腹肘靜脈血5 ml，靜置0.5 h后3000 r/min離心10 min，取上清采用ELISA檢測(cè)γ-干擾素(IFN-γ)、白介素-5(IL-5)、白介素-10(IL-10)、白介素-17(IL-17)水平，相關(guān)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自羅氏公司。

1.4.4化療毒副反應(yīng)：觀察2組治療期間化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1血清腫瘤標(biāo)志物 治療前，2組血清CEA、CA125、CA199、HE4比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清CEA、CA125、CA199、HE4水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 2組晚期卵巢癌治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.2血清腫瘤血管生成因子 治療前，2組血清VEGF、SDF-1α、MMP-9比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組血清VEGF、SDF-1α、MMP-9水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 2組晚期卵巢癌治療前后腫瘤血管生成因子水平比較

2.3血清免疫相關(guān)因子 治療前，2組血清IFN-γ、IL-5、IL-10、IL-17比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組血清IFN-γ水平較治療前降低，IL-5、IL-10、IL-17水平較治療前升高，而研究組血清IFN-γ水平較治療前升高，IL-5、IL-10、IL-17水平較治療前降低，且治療后研究組血清IFN-γ水平高于對(duì)照組，IL-5、IL-10、IL-17水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,P<0.01)。見(jiàn)表4。

表4 2組晚期卵巢癌治療前后血清免疫相關(guān)因子水平比較

2.4治療期間化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況 研究組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、白細(xì)胞降低發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05,P<0.01)；2組肝腎功能異常和周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組晚期胃癌化療毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

卵巢癌是較常見(jiàn)的女性惡性腫瘤，早期臨床癥狀無(wú)特異性，發(fā)現(xiàn)時(shí)患者多已處于中晚期[7-8]，臨床對(duì)于晚期卵巢癌常采用化療。TC方案是卵巢癌常用的化療方案，紫杉醇能通過(guò)抑制微管解聚的方式使腫瘤細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而起到抗腫瘤效應(yīng)[9]；卡鉑能通過(guò)抑制DNA的復(fù)制過(guò)程使腫瘤細(xì)胞的增殖受到阻礙，進(jìn)而起到抗腫瘤效應(yīng)[10]。盡管TC方案化療的抗腫瘤效應(yīng)確切，但是化療毒副反應(yīng)明顯且患者免疫功能也會(huì)受到一定程度的損傷，進(jìn)而對(duì)化療整體效果及治療依從性造成不利影響。目前中醫(yī)藥在增強(qiáng)惡性腫瘤患者抗腫瘤效果、減輕化療毒副反應(yīng)、改善免疫功能方面起到了明顯的促進(jìn)作用。參芪扶正注射液主要有效成分為黨參和黃芪，其中黨參具有較強(qiáng)的抗腫瘤效果，黃芪可加速細(xì)胞的分裂增殖、有效減輕骨髓抑制[11-12]。

CEA、CA125、CA199是診斷卵巢癌并評(píng)估其惡性程度的常用抗原類(lèi)腫瘤標(biāo)志物，臨床應(yīng)用廣泛[13-14]；HE4是新發(fā)現(xiàn)的卵巢癌標(biāo)志物，在上皮細(xì)胞惡變的過(guò)程中大量合成并分泌[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組血清CEA、CA125、CA199、HE4水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對(duì)照組。提示參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療治療晚期卵巢癌能顯著降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，具有輔助殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。

腫瘤血管生成是卵巢癌病理進(jìn)程中重要的惡性生物學(xué)特征。VEGF是在血管生成過(guò)程中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子，在腫瘤局部能夠作用于內(nèi)皮細(xì)胞并促進(jìn)新生血管結(jié)構(gòu)的形成[16-17]。SDF-1α是一類(lèi)參與血管生成過(guò)程的趨化因子，通過(guò)與受體CXCR4的相互作用促進(jìn)血管生成[18]。MMP-9是具有蛋白水解活性的催化酶，通過(guò)降解血管基底膜和各種類(lèi)型的細(xì)胞外基質(zhì),促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞自基底膜的釋放和遷移；同時(shí)能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞FⅧ表達(dá)上調(diào)，從而誘導(dǎo)血管生成[19-20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組血清VEGF、SDF-1α、MMP-9水平均較治療前顯著降低，且研究組低于對(duì)照組。提示參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療治療晚期卵巢癌能顯著抑制腫瘤血管生成、減少多種促血管生成因子的分泌及釋放。

晚期卵巢癌患者化療過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)顯著的免疫功能損傷，IFN-γ、IL-5、IL-10、IL-17均是臨床常用的免疫因子，能反映機(jī)體免疫功能變化情況[21]。本研究結(jié)果顯示，治療后，對(duì)照組血清IFN-γ水平較治療前顯著降低，IL-5、IL-10、IL-17水平較治療前顯著升高，而研究組血清IFN-γ水平較治療前顯著升高，IL-5、IL-10、IL-17水平較治療前顯著降低，且治療后研究組血清IFN-γ水平顯著高于對(duì)照組，IL-5、IL-10、IL-17水平顯著低于對(duì)照組。提示參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療能顯著改善晚期卵巢癌患者化療過(guò)程中的免疫功能損傷。本研究還對(duì)化療毒副反應(yīng)進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示研究組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、白細(xì)胞降低發(fā)生率均低于對(duì)照組。提示參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療能顯著減少晚期卵巢癌患者化療毒副反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，參芪扶正注射液聯(lián)合TC方案化療治療晚期卵巢癌可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平、抑制腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫應(yīng)答，并可減少化療毒副反應(yīng)的發(fā)生。