多索茶堿聯(lián)合厄多司坦治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期效果及對(duì)肺功能和抗氧化能力的影響

余 彪，向 偉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases， COPD)以持續(xù)性氣流受限為特征[1-3]。COPD確切病因不明，主要與吸煙、粉塵及有害物質(zhì)吸入、感染等因素有關(guān)，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀[4-5]。因病情遷延難愈，呈進(jìn)行性發(fā)展，可在短期內(nèi)發(fā)生惡化，而轉(zhuǎn)變?yōu)镃OPD急性加重期(AECOPD)，甚至可出現(xiàn)呼吸衰竭、肺源性心臟病等[6]。臨床上治療AECOPD的常規(guī)藥物為抗生素、糖皮質(zhì)激素，但長(zhǎng)期使用可出現(xiàn)耐藥性而影響療效，故需尋找有效的治療方案[7]。多索茶堿是一種支氣管擴(kuò)張劑，可松弛平滑肌，緩解呼吸受限，但過量服用可出現(xiàn)嚴(yán)重心律不齊等不良反應(yīng)[8]。而厄多司坦為黏痰溶解藥物，具有降低痰液黏度，改善呼吸功能，清除自由基，減弱局部炎癥等作用，在COPD中的療效較理想[9]。目前有關(guān)二者聯(lián)合治療AECOPD相關(guān)報(bào)道較少。本研究探討多索茶堿與厄多司坦聯(lián)合治療AECOPD臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2017年6月—2019年6月我院收治的AECOPD 106例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合我國(guó)AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)者[10]；年齡40～70歲；肺功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)；患者知情愿意參與此次研究，經(jīng)倫理委員會(huì)通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：近1個(gè)月服用激素治療者；肝腎存在嚴(yán)重疾病者；精神異常者；惡性腫瘤者；嚴(yán)重上消化道出血者；認(rèn)知障礙者；自身免疫系統(tǒng)疾病者;臨床資料不全者。按治療方法分為研究組和對(duì)照組，每組53例。2組性別、年齡、病程等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組AECOPD臨床資料比較

1.2方法 所有患者均接受基礎(chǔ)治療，必要時(shí)進(jìn)行控制性吸氧。對(duì)照組使用多索茶堿(上海宣泰海門藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030633，規(guī)格：200 mg/片)200 mg，2/d，于飯前或飯后3 h口服，以減少食物對(duì)藥物血藥濃度的影響。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予厄多司坦(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030840，規(guī)格：150 mg/片)300 mg，2/d。2組均治療8周。囑患者避免受涼、按時(shí)用藥，忌辛辣刺激食物，多喝熱水，適當(dāng)進(jìn)行呼吸肌功能訓(xùn)練。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1肺功能指標(biāo)：分別于治療前、治療8周后使用全自動(dòng)肺功能檢測(cè)儀檢測(cè)患者第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second， FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity， FVC)、FEV1/FVC。

1.3.2抗氧化能力指標(biāo)：分別于治療前、治療8周后取患者靜脈血5 ml，離心得到血清，置于-70℃冰箱內(nèi)待測(cè)。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)使用黃嘌呤氧化酶法，應(yīng)用分光光度計(jì)在550 nm波長(zhǎng)測(cè)定各個(gè)樣本吸光度(OD)值，計(jì)算SOD含量；谷胱甘肽(glutathione， GSH)檢測(cè)使用2-硝基苯甲酸比色法，應(yīng)用分光光度計(jì)在412 nm波長(zhǎng)處測(cè)定各個(gè)樣本OD值，計(jì)算GSH含量；丙二醛(malondialdehyde， MDA)檢測(cè)使用硫代巴比妥酸比色法，應(yīng)用分光光度計(jì)在532 nm波長(zhǎng)處測(cè)定各樣本OD值，計(jì)算MDA含量；總抗氧化能力(total antioxidant capacity， TAC)檢測(cè)使用菲羅啉比色法，應(yīng)用分光光度計(jì)在520 nm波長(zhǎng)處測(cè)定各個(gè)樣本OD值，計(jì)算TAC含量。以上檢測(cè)指標(biāo)試劑盒購于青島捷世康生物科技有限公司，分光光度計(jì)購于上海奧析科學(xué)儀器有限公司，具體檢測(cè)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1療效評(píng)估：根據(jù)治療后患者癥狀進(jìn)行評(píng)估[11]?；颊呖人?、咳痰等癥狀基本消失，喘息明顯減輕，痰量少且稀薄，容易咳出，無呼吸困難，哮鳴音基本消失，為顯效；患者咳嗽有所好轉(zhuǎn)，咳痰量減少可用力咳嗽而排出，呼吸困難有所減輕，哮鳴音好轉(zhuǎn)，為有效；患者癥狀無明顯變化甚至加重，為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2呼吸困難程度：治療前、治療8周后，使用改良版呼吸困難量表(modified medical research council， mMRC)問卷[12]對(duì)患者的呼吸困難程度進(jìn)行評(píng)估。按0～4分計(jì)分，僅在劇烈活動(dòng)時(shí)呼吸困難(0分)，快速行走或慢爬小坡時(shí)出現(xiàn)氣短(1分)，平地行走速度慢于同齡人，需原地休息(2分)，平地行走100 m或幾分鐘后要停下來呼吸(3分)，不能出門甚至生活無法自理(4分)。

1.4.3生活質(zhì)量：治療前、治療8周后，使用歐洲五維生活質(zhì)量量表(European quality of life 5-dimensions， EQ-5D)[13]對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。此量表包含5個(gè)方面，分別為日常生活能力、疼痛程度、抑郁與焦慮、行動(dòng)能力、自理能力，按0～4分計(jì)分，從完全可以獨(dú)立到無法完成。得分越高，表明生活質(zhì)量越差。

1.5觀察指標(biāo) 記錄治療8周后臨床療效，觀察治療前、治療8周后患者肺功能指標(biāo)(FEV1、FVC、FEV1/FVC)、呼吸困難程度(mMRC評(píng)分)、抗氧化能力指標(biāo)(SOD、GSH、MDA、TAC)、生活質(zhì)量(EQ-5D評(píng)分)檢測(cè)結(jié)果；記錄治療期間藥物不良反應(yīng)(惡心嘔吐、頭暈、心悸、便秘等)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 治療8周后，研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組AECOPD臨床療效比較[例(%)]

2.2肺功能比較 治療8周后，2組FEV1、FVC、FEV1/FVC較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組AECOPD治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.3呼吸困難狀況 治療8周后，2組mMRC評(píng)分較治療前顯著降低，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組AECOPD治療前后mMRC評(píng)分比較分)

2.4抗氧化能力指標(biāo) 治療8周后，2組SOD、GSH、TAC水平高于治療前，MDA低于治療前，且研究組上述指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組AECOPD治療前后抗氧化能力指標(biāo)比較

2.5生活質(zhì)量 治療8周后，2組EQ-5D各項(xiàng)評(píng)分較治療前均顯著下降，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 2組AECOPD治療前后EQ-5D評(píng)分對(duì)比分)

2.6不良反應(yīng) 治療8周期間，2組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。研究組發(fā)生不良反應(yīng)3例(5.66%)，其中惡心嘔吐、頭暈、便秘各1例；對(duì)照組發(fā)生10例(18.87%)，其中惡心嘔吐3例，頭暈4例，便秘2例，心悸1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討論

AECOPD患者癥狀加重，痰量多且黏稠度高，常伴有肺部感染[14]，可進(jìn)一步引發(fā)肺源性心臟病、呼吸衰竭等并發(fā)癥，常規(guī)抗感染、止咳平喘等治療不能有效改善患者癥狀及肺功能[15]，故需采取更加有效治療方案。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組總有效率、FEV1、FVC、FEV1/FVC及mMRC評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，提示多索茶堿聯(lián)合厄多司坦治療方案可有效緩解患者呼吸困難，減輕氣道阻塞，提高通氣而促進(jìn)肺功能的恢復(fù)。這可能是因?yàn)槎嗨鞑鑹A是一種作用強(qiáng)度高于氨茶堿、起效較快的支氣管擴(kuò)張劑，其直接作用于氣道，通過抑制氣道內(nèi)平滑肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，增加兒茶酚胺的釋放，進(jìn)而達(dá)到松弛平滑肌，增強(qiáng)膈肌收縮力，有效緩解氣道痙攣，擴(kuò)張氣道，增加肺通氣；同時(shí)鎮(zhèn)咳作用明顯，也可抑制氣道炎性因子的釋放，減弱氣道高反應(yīng)性，改善肺功能[16]；而厄多司坦屬于黏痰溶解藥，為前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)肝臟生物轉(zhuǎn)化為含有游離巰基的產(chǎn)物，此產(chǎn)物可使氣道分泌物的黏蛋白結(jié)構(gòu)中的二硫鍵斷裂，改變分泌物成分，降低痰液黏度，進(jìn)而促進(jìn)氣道痰液排出，也可增強(qiáng)氣道黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)，增加黏膜防御功能，減弱細(xì)菌在氣道中的黏附性而降低肺部感染；同時(shí)具有清除自由基作用及局部抗炎作用，減輕氣道炎癥[17]。這兩種類型藥物聯(lián)用協(xié)同增效，從不同的藥理機(jī)制共同緩解患者癥狀，促進(jìn)呼吸功能的恢復(fù)。

AECOPD發(fā)生發(fā)展與機(jī)體氧化/抗氧化失衡密切相關(guān)。較多研究證實(shí)，氧化應(yīng)激可引起氣道內(nèi)大量巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集，這些炎性細(xì)胞可釋放活性氧物質(zhì)而促進(jìn)氣道內(nèi)復(fù)合糖的分泌，進(jìn)而減弱黏膜功能，破壞肺泡上皮細(xì)胞；同時(shí)可促進(jìn)氣道白三烯、前列腺素分泌，從而加重氣道炎癥及氣道損傷[18]。AECOPD患者體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)顯著增加，自由基、氧化物大量釋放，增加炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p傷氣道上皮細(xì)胞。SOD為機(jī)體自由基清除劑，可抑制過氧化產(chǎn)物的生成而保護(hù)組織免受損傷，故可反映患者抗氧化能力；GSH通過對(duì)過氧化物的還原作用以抑制過氧化物的生成，從而達(dá)到保護(hù)細(xì)胞以維持結(jié)構(gòu)功能完整性；MDA則為不飽和脂肪酸在自由基作用下的降解產(chǎn)物，其可導(dǎo)致細(xì)胞膜變性，加快細(xì)胞衰老凋亡，因其與機(jī)體氧自由基水平基本一致，能在一定程度反映機(jī)體抗氧化能力及細(xì)胞破壞程度；故這三種物質(zhì)可作為反映機(jī)體抗氧化能力的指標(biāo)[15,18]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后SOD、GSH、MDA及TAC水平優(yōu)于對(duì)照組，提示多索茶堿聯(lián)合厄多司坦治療方案更有助于提升患者抗氧化能力。分析原因，多索茶堿可抑制氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞黏附度，減少損傷部位對(duì)其趨化作用，促使其在肺內(nèi)聚集并抑制其脫顆粒，達(dá)到減少氧自由基釋放的作用[19]。而厄多司坦具有清除機(jī)體自由基的作用，可有效避免因煙塵而誘發(fā)α1-抗胰蛋白酶氧化滅活作用，使肺部彈性蛋白及中性粒細(xì)胞受到的損傷降低[20]；厄多司坦也具有抗氧化能力，有研究指出其能防止機(jī)體在自身氧化應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下造成的急性損傷，可阻止或延緩出現(xiàn)肺氣腫[21]；同時(shí)厄多司坦可增強(qiáng)抗生素對(duì)氣道黏膜的滲透作用，減少機(jī)體炎性細(xì)胞釋放以抑制炎癥反應(yīng)[20]。

茶堿類藥物可擴(kuò)張支氣管，降低氣道炎癥，改善呼吸功能，但也可能誘發(fā)腸胃不適癥狀、心悸、心律失常等不良反應(yīng)而增加患者痛苦，對(duì)患者生活質(zhì)量造成影響[22]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后EQ-5D評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，提示多索茶堿聯(lián)合厄多司坦治療方案有助于改善患者生活質(zhì)量，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。與兩種類型的藥物聯(lián)合使用，可擴(kuò)張支氣管，溶痰并促痰液排出，抑制炎癥反應(yīng)，協(xié)同增效，共同改善患者癥狀，促進(jìn)康復(fù)，且厄多司坦不良反應(yīng)少有關(guān)。

綜上所述，應(yīng)用多索茶堿與厄多司坦聯(lián)合治療AECOPD效果顯著，不僅可有效改善患者肺功能，緩解呼吸困難，還可提升患者抗氧化能力及生活質(zhì)量，不良反應(yīng)少，具有較好的應(yīng)用價(jià)值。