2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病與認知功能障礙的相關性

馮曉詩，劉暢，姜丁文，苗野

(錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 錦州 121000)

糖尿病是一組以胰島素分泌不足或外周對胰島素敏感性下降為特征的代謝紊亂綜合征，其病程慢長，且長期高糖狀態(tài)可累積全身各個臟器、組織從而引起多種并發(fā)癥。近些年來，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)多伴有脂代謝紊亂、肥胖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)等，其中2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)的發(fā)病率已達46%，因此引起了廣泛重視[1]。早期相關研究已證實糖尿病的患者更容易出現(xiàn)認知功能障礙，研究中發(fā)現(xiàn)2型糖尿病的患者發(fā)生認知功能障礙比非2型糖尿病患者高出1.5～2.0倍[2]。認知功能障礙是指與其文化程度及年齡所不匹配的認知損害狀態(tài)，它是阿爾茲海默癥早期的重要臨床表現(xiàn)，研究人類認知功能，尤其是其相關的危險因素，對于探索阿爾茲海默癥的發(fā)病機制、診斷及預防有重要意義[3]。相關文獻報道諸如心腦血管疾病、吸煙、飲酒及較差的社會照顧都可能與認知功能障礙有關[4]。同時最近一些新研究指出，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)作為糖尿病的一個重要影響因素，與認知功能也存在一定相關性[5]。隨著脂肪肝的患病率逐年升高，這些患者的認知功能也逐漸得到關注。但目前關于糖尿病合并不同程度非酒精性脂肪性肝病的患者與認知功能障礙關系的研究較少。本研究旨在分析和探討2型糖尿病合并不同程度非酒精性脂肪性肝病的患者與認知功能障礙之間的關聯(lián)及預防對策。

1 資料與方法

1.1 研究對象

隨機選取2018年1月至2020年1月錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科門診及住院的2型糖尿病合并NAFLD患者100例作為觀察組(A組)，其中男性56例，女性44例；小學組44例，中學及以上組56例，并根據(jù)彩色多普勒超聲下非酒精性脂肪性肝病嚴重程度由輕至重，將A組分為輕度NAFLD組(A1)40例、中度NAFLD組(A2)35例和重度NAFLD組(A3)25例。同時隨機選取同一時期錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病科門診及住院的2型糖尿病不伴NAFLD的患者100例作為對照組(B組)，其中男性54例，女性46例；小學組46例，中學及以上組54例。

1.2 檢測方法

所有選取的患者需記錄年齡、性別、病程、身高、體重，并計算BMI=體重(kg)/身高(m2)。所入選的研究對象，要求22：00以后禁食、水，次日清晨空腹抽靜脈血并送往檢驗科，由專業(yè)人員通過德國西門子全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)。并給每位患者進行認知量表測定：簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)檢測納入人群的認知功能，由受過培訓的1名醫(yī)生詢問相關內(nèi)容，另1名醫(yī)生負責核對。

1.3 診斷標準

1.3.1 2型糖尿病診斷標準符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)對糖尿病診斷的標準[6]

非酒精性脂肪性肝病診斷標準符合中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[7]。(1)排除糖尿病合并急、慢性并發(fā)癥及嚴重感染的患者；(2)排除肝硬化、病毒性肝炎、藥物性肝損害、全胃腸外營養(yǎng)、Wilson病、自身免疫性肝病、各種膽道梗阻等疾病的患者；(3)排除既往存在長期大量飲酒史患者(折合乙醇量<140 g/w或<70 g/w)、濫用精神類藥物以及存在腦血管病后遺癥的患者；(4)排除交流困難、可能存在聽力、視力障礙而無法進行認知功能測試的患者。

1.3.2 NAFLD的超聲診斷及分級標準符合中國非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[7]163-166

根據(jù)NAFLD的彩色多普勒超聲表現(xiàn)：(1)肝區(qū)呈彌漫性點狀高回聲區(qū)，且強度高于脾臟、腎臟，少數(shù)可表現(xiàn)出灶性高回聲區(qū)；(2)肝內(nèi)管道結構顯示不清楚；(3)肝呈現(xiàn)輕、中度腫大，肝前緣變鈍；(4)肝內(nèi)彩色血流信號減少或不顯示，但肝內(nèi)血管走向均正常；(5)肝右葉包膜及橫隔回聲顯示不清或不完整。同時符合第(1)項及(2)至(4)項中的任意一項者診斷為輕度脂肪肝。同時符合第(1)項及(2)至(4)項中的任意兩項者診斷為中度脂肪肝。同時符合第(1)項及(2)至(4)項中的兩項者和第(5)項者診斷為重度脂肪肝。

1.3.3 認知功能障礙評分標準符合《血管性認知功能損害的專家共識》[8]

評分標準為：納入病例的患者均需經(jīng)美國 Folstein[9]等提出的簡易智能狀態(tài)量表(MMSE )檢查。記分方法為每回答正確記1分，回答錯誤或答不知道記0分，總分為 0～30分。依據(jù)國內(nèi)相關文獻的規(guī)定標準[10]：小學文化組MMSE < 20分，中學及以上組 MMSE < 24分者則認為存在認知功能障礙，記分≧24分則認為不存在認知功能障礙[11]。雖然MMSE量表是目前使用相對廣泛的認知功能篩查工具，但對于評價受過教育的輕度認知功能障礙患者尚缺乏敏感性和特異性，因此本研究同時采用了中文版的蒙特利爾認知評估(MoCA)[12]，它包含以下認知項目：視空間、命名、注意、語言、抽象、定向力方面的認知評估，共計30分，若受試者受教育年限少于12年，則在測試評分的基礎上增加1分，用于校正文化程度的偏倚，得分越高者表明其認知功能越好，大于等于26分為正常，測試時間約10 min。研究已證明，MoCA量表具有高信度及效度。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析。計量數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差表示，性別比較應用卡方檢驗，兩組間比較應用獨立樣本t檢驗，3組間均數(shù)比較應用單因素方差分析(one-way ANOVA)，回歸分析采用Logistic逐步回歸分析，P<0.05為有統(tǒng)計學差異，P<0.01為有顯著統(tǒng)計學差異。

2 結 果

2.1 2型糖尿病合并NAFLD患者與2型糖尿病未合并NAFLD患者的一般情況比較

與2型糖尿病未合并NAFLD組(B組)相比，2型糖尿病合并NAFLD組(A組)的年齡、性別、病程、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)及糖化血紅蛋白(HbA1c)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與2型糖尿病未合并NAFLD組(B組)相比，2型糖尿病合并NAFLD組(A組)的BMI指數(shù)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)升高，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)見表1。

表1 兩組間一般情況的比較

2.2 2型糖尿病合并NAFLD患者與2型糖尿病未合并NAFLD患者認知功能的比較

2.2.1 兩組患者MMSE評分的比較

與2型糖尿病未合并NAFLD組(B組)相比，2型糖尿病合并NAFLD組(A組)的MMSE總分數(shù)降低，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者間MMSE評分的比較

2.2.2 兩組患者MoCA評分的比較

2型糖尿病合并NAFLD組(A組)和2型糖尿病未合并NAFLD組(B組)的MoCA分析結果顯示A組和B組在命名及定向評分上無差異(P>0.05)，但與B組相比，A組的視空間、注意、語言、抽象評分及MoCA總分降低，且差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者間MoCA測定結果的比較

2.3 不同嚴重程度的2型糖尿病合并NAFLD患者的認知功能比較

2.3.1 2型糖尿病合并NAFLD組中MMSE評分的比較

與輕度NAFLD組(A1)相比，中度NAFLD組(A2)和重度NAFLD組(A3)在MMSE評分上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與A2組相比，A3組在MMSE評分上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表4。

表4 3組間MMSE量表評分的比較

2.3.2 2型糖尿病合并NAFLD組中MoCA評分的比較

MoCA分析結果顯示：與輕度NAFLD組(A1)相比，中度NAFLD組(A2)和重度NAFLD組(A3)在命名及定向評分上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但其視空間、語言、注意、抽象評分及MoCA總分數(shù)降低，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。與A2組相比，A3組在命名及定向評分上無差異(P>0.05)，但其視空間、語言、注意、抽象評分及MoCA總分數(shù)降低，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表5。

表5 3組間MoCA量表評分的比較

2.4 2型糖尿病合并NAFLD患者的認知功能與其他各因素的相關分析

分析結果表明最后進入模型的變量為谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)是2型糖尿病合并NAFLD患者的認知功能障礙的獨立影響因素，見表6。

表6 A組的MoCA評分與相關危險因素的Logistic逐步回歸分析結果

3 討 論

2型糖尿病為全身代謝性疾病，具有持續(xù)高血糖狀態(tài)、糖耐量降低等特點，而流行病學資料顯示，T2DM患者中同時存在NAFLD者占60%～75%[13]。由此可見，NAFLD與肥胖、T2DM以及血脂異常等代謝綜合征密切相關[14-15]。代謝性疾病發(fā)病的核心是產(chǎn)生胰島素抵抗(IR)，Day[16]等“二次打擊學說”認為，NAFLD發(fā)病中首先出現(xiàn)的是IR，IR通過促使外周脂肪分解增加，減弱肝臟對游離脂肪酸的氧化及利用能力，從而形成甘油三酯(TG)，導致TG增加。同時肝臟的運輸能力下降，最終導致脂肪堆積形成脂肪肝。而肥胖亦可造成脂肪性肝細胞浸潤程度加劇，進一步促進脂質(zhì)過氧化物反應增強，導致糖脂代謝紊亂，從而誘發(fā)2型糖尿病[17]。由此可見，脂代謝紊亂、肥胖和IR與NAFLD的發(fā)病密切相關。本文的研究認為與2型糖尿病未合并NAFLD組相比，2型糖尿病合并NAFLD組的BMI、TG及LDL-c升高(P<0.05)，以上研究結果提示2型糖尿病合并NAFLD的患者存在明顯的肥胖和脂代謝紊亂等導致IR基礎。

認知是行為的基礎，嚴重的認知功能障礙會直接導致患者日常生活質(zhì)量的下降，也會造成家庭護理負擔增加和社會就醫(yī)規(guī)模的升高。因此認知功能的健全與否不僅對其本人，還可能對其家庭及社會產(chǎn)生巨大影響。可以對認知功能產(chǎn)生影響的因素很多，除了年齡、性別、文化程度之外，一些慢性疾病，如冠心病、心力衰竭、心房顫動、糖尿病等都會不同程度的對認知功能產(chǎn)生影響。早在1960年Miles[18]等就首選提出了糖尿病與認知功能障礙之間的關系，并通過建立糖尿病模型加以證明，其主要為獲得性認知水平以及行為的缺陷。近些年來，糖尿病引起認知功能的減退得到了越來越多的關注，國內(nèi)相關研究[19]顯示，2型糖尿病患者可能會存在以思維能力低下、記憶力減退、運動協(xié)調(diào)能力下降以及情緒管理障礙為主的認知功能障礙。但目前對于2型糖尿病合并NAFLD患者的認知能力的研究國內(nèi)外均較少見。MMSE作為認知障礙的初步篩查工具，具有簡單易行，操作方便等優(yōu)勢，但其特異性較低，更側(cè)重于中、重度認知功能障礙的篩查，而MoCA 量表是一種能快速檢測認知功能的量表，對輕度認知功能障礙有較高的敏感性[20-21]，因此本實驗采用超聲診斷NAFLD并評估其嚴重程度，通過MoCA量表及MMSE評分來評價患者的認知能力，并探討其中的關系。結果提示，與2型糖尿病未合并NAFLD組相比，2型糖尿病合并NAFLD組的MMSE評分、MoCA量表中視空間、注意、語言、抽象評分及MoCA總分降低，提示2型糖尿病合并NAFLD患者認知功能障礙更加嚴重。同時本實驗從研究超聲診斷2型糖尿病合并NAFLD嚴重程度與認知功能障礙的關系中揭示了，隨著NAFLD的加重，MMSE評分、MoCA量表中視空間、注意、語言、抽象評分及MoCA總分降低，此結果提示2型糖尿病合并NAFLD的患者，會隨著脂肪肝的加重，而使認知功能障礙逐漸加重。同時Logistic逐步回歸分析結果還提示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)是2型糖尿病合并NAFLD患者的認知功能障礙的獨立影響因素。

綜上所述，通過本研究可以證明2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的患者更應該重視減輕體重、糾正血脂紊亂及改善肝功能，采用綜合治療的方法，預防和延緩認知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展過程，為以后該疾病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療打下基礎。盡管本實驗研究了2型糖尿病合并NAFLD的患者認知功能障礙會加重，但目前2型糖尿病合并NAFLD與認知功能障礙相關的機制尚不清楚，考慮可能與肝臟在多種物質(zhì)代謝中所起到的關鍵作用有關，但具體機制還有待于進一步研究。