帕博利珠單抗引起免疫相關(guān)性結(jié)腸炎1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

肖超 張清山 牛文靜 張海梅 宋海平

[摘要] 免疫治療是目前腫瘤領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。免疫治療在獲得顯著療效的同時(shí)可能引起一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)，可累及病人全身各個(gè)系統(tǒng)。我院收治1例宮頸癌病人行帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液血便，抗生素治療無(wú)效，給予大劑量糖皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。本文對(duì)該病例臨床資料進(jìn)行分析，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討免疫相關(guān)性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、鑒別診斷及治療原則。

[關(guān)鍵詞] 免疫療法;宮頸腫瘤;帕博利珠單抗;結(jié)腸炎;藥物相關(guān)性副作用和不良反應(yīng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R730.3 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] B ?[文章編號(hào)] 2096-5532（2020）06-0747-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.162 [開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）]

[網(wǎng)絡(luò)出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200720.1445.008.html;

[ABSTRACT] Immunotherapy is currently a hot topic in the field of tumor research. Immunotherapy can achieve a marked clinical effect and may also cause a series of immune-related adverse reactions， which may involve all systems of the body. One patient with cervical cancer was admitted to our hospital and developed immune-mediated colitis after pembrolizumab treatment， with the manifestations of abdominal pain， diarrhea， and mucosanguineous feces. The patient had no response to antibiotics and was improved after being treated with a large dose of glucocorticoid. This article analyzes and reports the clinical data of this case and reviews related articles to discuss the pathogenesis， clinical features， differential diagnosis， and treatment principles of immune-mediated colitis.

[KEY WORDS] immunotherapy; uterine cervical neoplasms; pembrolizumab; colitis; drug-related side effects and adverse reactions

近年來(lái)，免疫治療成為癌癥治療領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑因其良好的療效及持久的免疫應(yīng)答使多類(lèi)腫瘤病人得到長(zhǎng)期生存獲益。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)重新激活自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮殺傷腫瘤作用，但同時(shí)免疫系統(tǒng)過(guò)度激活可能攻擊正常器官引起一系列的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs），盡管這些癥狀通常是可控的，但仍有少部分可導(dǎo)致免疫治療的中斷，甚至導(dǎo)致病人死亡。由于免疫治療是一種新興的治療手段，臨床應(yīng)用時(shí)間較短，臨床醫(yī)生對(duì)于irAEs的診斷、鑒別診斷及治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少。本文報(bào)道1例接受程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)免疫相關(guān)性結(jié)腸炎（IMC）宮頸癌病人的臨床資料，分析該病人的診療經(jīng)過(guò)并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)IMC的認(rèn)識(shí)。 現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

病人，女，28歲。2018年1月因陰道流血確診為宮頸癌，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹腔鏡下宮頸癌根治術(shù)（廣泛全子宮切除術(shù)+左側(cè)卵巢切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)+盆腔、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)）。術(shù)后病理：鱗癌，分化Ⅲ級(jí)，非角化型（6 cm×4 cm×3 cm），浸潤(rùn)纖維肌層>1/2，脈管內(nèi)見(jiàn)癌栓，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（2/30）。免疫組化：p16（+），P40部分（+），Ki67陽(yáng)性80%，Vimentin（-），ER（-），CK7（+），WT-1（-），PD-L1間質(zhì)淋巴細(xì)胞陽(yáng)性率10%，PD-L1腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性率10%。術(shù)后FIGO分期：ⅢC期。2018年3月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行術(shù)后輔助化療：脂質(zhì)體紫杉醇+順鉑2周期（具體劑量不詳），并行盆腔放療25次（具體不詳），末次放療時(shí)間2018-05-16。放療后，病人血肌酐升高。2018-06-29行PET-CT檢查：宮頸癌術(shù)后放療后，雙側(cè)髂內(nèi)血管、左側(cè)髂總血管旁及腹主動(dòng)脈右旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，累及左側(cè)輸尿管至輸尿管上段;左腎積水。2018年7月行雙側(cè)輸尿管支架置入術(shù)，血肌酐仍進(jìn)行性升高伴顏面部水腫，2018年9月行雙腎造瘺術(shù)，術(shù)后血肌酐降至正常。因病人中下腹疼痛重，2018-10-17于我院復(fù)查PET-CT：腹膜后及盆腔多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，并累及雙側(cè)輸尿管下段。病人病情進(jìn)展，病人家屬要求行免疫治療。向病人及家屬詳述免疫治療的作用及可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，家屬簽署知情同意書(shū)并排除禁忌證后，于2018-10-18給予帕博利珠單抗（可瑞達(dá)）100 mg （2 mg/kg），每3周1次。

病人用藥后1周（2018-10-25）無(wú)誘因出現(xiàn)腹瀉，黃色水樣便，無(wú)黏液膿血，無(wú)里急后重感，伴發(fā)熱（體溫最高達(dá)39 ℃），畏寒、無(wú)寒顫。就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以抗炎治療1周余（具體不詳）病情無(wú)好轉(zhuǎn)，腹瀉（每天10余次），伴黏液膿血。2018-11-02來(lái)我院就診。完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：WBC 13.62×109/L，中性粒細(xì)胞占比0.855，嗜酸性粒細(xì)胞占比0.012;炎性標(biāo)志物：紅細(xì)胞沉降率（ESR）63 mm/1 h，C-反應(yīng)蛋白（CRP）137.9 mg/L，降鈣素原0.93 μg/L;尿常規(guī)：亞硝酸鹽陰性，白細(xì)胞酯酶（+）;糞常規(guī)：RBC 20±，WBC 50±，OB（）;糞便細(xì)菌培養(yǎng)未見(jiàn)致病菌生長(zhǎng)。予以美羅培南1 g （每天2次）+莫西沙星0.4 g（每日1次），治療5 d，效果差，腹瀉無(wú)緩解，血便增多。反復(fù)送檢糞便培養(yǎng)均未找到致病菌，糞便霍亂弧菌陰性，糞便真菌陰性。2018-11-07請(qǐng)感染科會(huì)診，診斷為感染性腹瀉。由于病人長(zhǎng)期應(yīng)用廣譜抗生素，予以萬(wàn)古霉素500 kU+生理鹽水100 mL分4次口服，以預(yù)防艱難梭狀芽胞桿菌引起的偽膜性腸炎。病人腹痛加重，腹瀉（每天10～15次），黏液血便，腹部及盆腔CT提示腸壁明顯增厚、水腫?？紤]IMC可能性大。2018-11-09給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg每12 h靜脈注射1次，連用5 d后腹瀉次數(shù)明顯減少，無(wú)血便，腹痛減輕。調(diào)整甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量40 mg每日1次靜脈注射，3 d后癥狀持續(xù)改善。2018-11-18開(kāi)始病人大便每日1次，為黃色成形軟便，腹痛輕，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉，改為潑尼松30 mg每天1次口服并逐漸停藥。2018-11-09復(fù)查腹部增強(qiáng)CT示：肝右葉轉(zhuǎn)移灶（2個(gè)）。盆腔增強(qiáng)CT：盆底、腹膜種植轉(zhuǎn)移瘤伴腹、盆腔少量積液;腹膜后及雙側(cè)髂血管區(qū)多發(fā)轉(zhuǎn)移，較前進(jìn)展。病人及家屬拒絕抗腫瘤治療，2018-11-25出院。2018-12-28病人于我院復(fù)查，自訴出院后未再出現(xiàn)腹瀉、便血，仍有腹痛，口服鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定）姑息止痛治療，其后病人終止隨訪。

2 討 ?論

目前應(yīng)用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要分為程序性死亡受體/配體1（PD-1/PD-L1）抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA-4）抗體[1-2]。PD-1/PD-L1通路是目前的研究熱點(diǎn)，是腫瘤產(chǎn)生免疫逃逸的重要途徑之一。PD-1是一種免疫抑制性受體，主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面，PD-L1是PD-1的配體，在腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，二者結(jié)合后產(chǎn)生負(fù)向調(diào)控作用，抑制T細(xì)胞增殖分化和細(xì)胞因子分泌，使腫瘤細(xì)胞逃脫免疫攻擊和監(jiān)視從而無(wú)限增殖。帕博利珠單抗是一種可與PD-1受體結(jié)合的人免疫球蛋白4（IgG4）單克隆抗體，通過(guò)阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，使處于免疫耐受的T細(xì)胞重新激活并識(shí)別、殺傷癌細(xì)胞，目前FDA批準(zhǔn)其用于惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯(cuò)配修復(fù)基因缺失的實(shí)體瘤、宮頸癌等治療，為病人帶來(lái)臨床獲益。

免疫治療導(dǎo)致的T細(xì)胞無(wú)限制的激活破壞了機(jī)體免疫耐受狀態(tài)，可能導(dǎo)致irAEs的發(fā)生[3-4]，可發(fā)生于全身各個(gè)系統(tǒng)，胃腸道是第二常見(jiàn)的受累部位，主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎，常導(dǎo)致免疫治療的中斷[5-6]。相關(guān)研究顯示，IMC的發(fā)生率為1%～25%，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的類(lèi)型、是否多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用有關(guān)[7-9]。目前關(guān)于IMC的研究較多集中在CTLA-4單抗，而在我國(guó)應(yīng)用較廣的PD-1/PD-L1單抗引起IMC相關(guān)報(bào)道較少。

既往研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗介導(dǎo)的結(jié)腸炎的平均發(fā)生率為2%，3級(jí)及以上的發(fā)生率為0.9%[10]。IMC可發(fā)生在免疫治療全過(guò)程及治療結(jié)束后，以第2次或第3次給藥后5～10周多見(jiàn)[11-12]，典型癥狀為腹瀉、腹痛、黏液便或血便，處理不及時(shí)可能增加腸梗阻、巨結(jié)腸、腸穿孔等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，甚至導(dǎo)致死亡。因此，早期診斷及治療IMC非常重要。GANGADHAR等[13]研究顯示，早期識(shí)別、處理可減少免疫相關(guān)不良反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度，甚至使其可逆。IMC癥狀常與感染性腸炎重疊，鑒別上存在一定難度，當(dāng)病人行免疫治療后出現(xiàn)腹瀉或腹痛時(shí)，首先應(yīng)排除感染性因素，送檢糞便進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)微生物檢測(cè)，包括糞便寄生蟲(chóng)、細(xì)菌與真菌培養(yǎng)和艱難梭狀芽胞桿菌檢測(cè)。結(jié)腸鏡檢查和病理活檢具有重要意義[14]，結(jié)腸鏡下可見(jiàn)黏膜紅斑、糜爛或潰瘍，組織活檢光鏡下可見(jiàn)上皮內(nèi)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。但是有創(chuàng)性檢查病人不易接受。研究顯示，CT掃描IMC主要表現(xiàn)為腸系膜血管充血、腸壁增厚等，對(duì)于IMC診斷具有良好的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值（約90%）[15]。但是如果病人已行對(duì)癥支持和糖皮質(zhì)激素治療，腹瀉仍持續(xù)或惡化，需要內(nèi)鏡檢查進(jìn)一步評(píng)估。IMC的治療方案主要參考?xì)W洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ESMO）免疫治療毒性管理指南[16]。具體策略取決于腸炎分級(jí)：1級(jí)結(jié)腸炎可予止瀉、補(bǔ)液對(duì)癥支持治療;2級(jí)及以上病人則首選糖皮質(zhì)激素治療。

本文病人行帕博利珠單抗免疫治療1周后開(kāi)始出現(xiàn)腹瀉、發(fā)熱，初始治療時(shí)考慮病人中性粒細(xì)胞占比、CRP、降鈣素原均升高，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素治療并廣泛覆蓋常見(jiàn)菌群，治療效果差，腹瀉進(jìn)一步加重;腹部及盆腔CT檢查提示結(jié)腸壁水腫、增厚;反復(fù)行糞便檢測(cè)多種胃腸道病原體均為陰性，排除感染性因素，考慮為帕博利珠單抗引起的IMC。依據(jù)ESMO指南，病人為3級(jí)結(jié)腸炎，立即應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，5 d后病人癥狀明顯改善，證實(shí)了上述診斷。

此外，本文病人行帕博利珠單抗治療后1個(gè)月復(fù)查CT提示腫瘤體積增大，且出現(xiàn)多個(gè)新病灶，腫瘤進(jìn)展迅速。盡管免疫檢查點(diǎn)抑制劑在宮頸癌治療中獲得令人鼓舞的效果，但總體有效率仍然偏低，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示帕博利珠單抗單藥使用治療PD-L1≥1%的宮頸癌病人的客觀緩解率僅為14.3%[17]。如何提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效仍是目前面臨的挑戰(zhàn)。多項(xiàng)針對(duì)不同腫瘤的臨床研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療聯(lián)合化療、抗血管生成藥物等治療可顯著提高療效[18-19]。目前，關(guān)于宮頸癌治療多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療、放療、抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）以及其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑等，期待可以為晚期宮頸癌病人帶來(lái)更多獲益。

綜上所述，免疫治療過(guò)程中應(yīng)密切注意IMC的發(fā)生，應(yīng)結(jié)合病人免疫檢查點(diǎn)抑制劑用藥史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查等，及早做出正確診斷、及時(shí)干預(yù)。糖皮質(zhì)激素是IMC治療首選藥物，如治療及時(shí)，IMC通常是可逆的。

[參考文獻(xiàn)]

[1] THALLINGER C， FREDER T， PREUSSER M， et al. Review of cancer treatment with immune checkpoint inhibitors： current concepts， expectations， limitations and pitfalls[J]. Wien Klin Wochenschr， 2018，130（3/4）：85-91.

[2] 郭佳，陳志營(yíng)，譚平. 肺癌免疫治療進(jìn)展[J]. 國(guó)際呼吸雜志， 2018，38（4）：290-296.

[3] KING G T， SHARMA P， DAVIS S L， et al. Immune and autoimmune-related adverse events associated with immune checkpoint inhibitors in cancer therapy[J]. Drugs Today Barcelona Spain：1998， 2018，54（2）：103-122.

[4] POSTOW M A， SIDLOW R， HELLMANN M D. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade[J]. N Engl J Med， 2018，378（2）：158-168.