美國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的誕生

1909年，灑爾佛散的問(wèn)世為藥物研發(fā)提供了一套理性的系統(tǒng)性方法，在此之前，世界上沒(méi)有任何可靠、有效的辦法能治愈傳染病，醫(yī)生只能幫助病人減輕癥狀，卻無(wú)法治愈。灑爾佛散問(wèn)世后，一切都改變了，醫(yī)生擁有了直搗疾病源頭的武器。然而該藥最大缺陷是：只能用于梅毒的治療。

如今有很多用途廣泛的抗生素，比如盤(pán)尼西林和氟喹諾酮能用于治療多種傳染性疾病，但灑爾佛散只能用于治療一種疾病。在埃爾利希的時(shí)代，科學(xué)家對(duì)能治療多種疾病的“萬(wàn)能藥”還沒(méi)有清晰的概念，他們只是渴望研發(fā)出新藥。受到埃爾利希鼓舞，新一代獵藥師紛紛投入合成抗感染藥物的研發(fā)中。20世紀(jì)早期最大的幾個(gè)藥物研發(fā)實(shí)驗(yàn)室紛紛讓其頂尖的研發(fā)人員研究能殺死細(xì)菌的藥物，特別是萊茵河邊的幾家德國(guó)公司，對(duì)合成藥物前所未有的熱情讓很多化學(xué)家預(yù)言藥物研發(fā)的黃金時(shí)代即將到來(lái)。

到了1935年，曾研發(fā)出阿司匹林的拜耳終于獲得了成功。1932年拜耳成立了研發(fā)團(tuán)隊(duì)，試圖從苯胺染料中研發(fā)出一種多用途的抗生素。研發(fā)團(tuán)隊(duì)在幾千只老鼠身上測(cè)試了幾千種染料，但一無(wú)所獲。某一天他們測(cè)試了一種亮紅色染料，這種染料殺死了幾種不同的感染性細(xì)菌。拜耳將其稱為百浪多息。

百浪多息是第一種多用途抗生素，能治愈多種由鏈球菌引起的疾病，包括血液感染、皮膚感染和產(chǎn)褥熱。但這種藥有個(gè)奇怪的特點(diǎn)，只能在動(dòng)物或人體內(nèi)產(chǎn)生效果，卻無(wú)法殺死在試管中培育的細(xì)菌。拜耳的科學(xué)家又遇到了新難題：為什么離開(kāi)了活體百浪多息就失效了呢？

這個(gè)謎題最終是由巴斯德研究所的科學(xué)家解開(kāi)的，他們發(fā)現(xiàn)百浪多息在肝臟中進(jìn)行新陳代謝時(shí)，會(huì)分解成更小的化合物，其中一種是被稱為磺胺的無(wú)色分子。百浪多息分子本身無(wú)法殺死細(xì)菌，磺胺分子才是真正有效的成分，既能殺死活體中的細(xì)菌，也能殺死培養(yǎng)皿中的細(xì)菌。百浪多息之所以無(wú)法殺死培養(yǎng)皿中的細(xì)菌就是因?yàn)樗鼪](méi)有被分解成磺胺。

拜耳的成功事實(shí)上基于一個(gè)錯(cuò)誤的假設(shè)：有毒的染料選擇性地以某種細(xì)菌為靶向，就如同灑爾佛散一樣。但事實(shí)是，哺乳類動(dòng)物的生理機(jī)能讓紅色的百浪多息染料分解成一種全新的化合物，那種化合物才是治愈疾病的關(guān)鍵，這完全是生物化學(xué)上的巧合。如果說(shuō)從科研角度看，百浪多息的誕生讓拜

耳備感尷尬，但從經(jīng)濟(jì)角度看，百浪多息就是一場(chǎng)災(zāi)難?；瘜W(xué)家使用百浪多息已有幾十年之久，拜耳無(wú)法申請(qǐng)專利保護(hù)，自從1936年巴斯德研究所發(fā)表他們的成果后，全世界的化學(xué)生產(chǎn)商都能夠合法地生產(chǎn)、銷售這種萬(wàn)能藥。

幾年之內(nèi)，幾百家公司都在生產(chǎn)各自版本的百浪多息（大部分是完全沒(méi)有藥物生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的公司）在全球掀起了一股磺胺熱潮。其中一個(gè)版本是由美國(guó)田納西州的制藥廠麥森吉爾生產(chǎn)的磺胺酏劑（萬(wàn)靈丹磺胺）。這家公司于1898年在田納西州的布里斯托由塞繆爾·埃文斯·麥森吉爾創(chuàng)建，塞繆爾畢業(yè)于納什維爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院。這家公司的產(chǎn)品線很廣，生產(chǎn)過(guò)止痛劑、藥膏等各種產(chǎn)品，也不可免俗地參與到磺胺熱潮中，其產(chǎn)品名字都是以“吉爾”結(jié)尾的。

麥森吉爾生產(chǎn)磺胺的方法很簡(jiǎn)單，將磺胺溶解在二甘醇中，然后加入樹(shù)莓進(jìn)行調(diào)味。這種制劑是由麥森吉爾首席藥理學(xué)家哈羅德·沃特金斯配制的，盡管他是一名訓(xùn)練有素的藥劑師，但顯然并不知道帶有甜味的二甘醇（今天二甘醇被用于生產(chǎn)制動(dòng)液和墻紙剝落劑）具有很強(qiáng)的毒性。

在20世紀(jì)30年代，動(dòng)物測(cè)試非常普遍了，但為了加速產(chǎn)品上市，沃特金斯跳過(guò)了這步，這并不違法，當(dāng)時(shí)沒(méi)有任何法律規(guī)定藥物在上市前必須在動(dòng)物體內(nèi)測(cè)試。盡管1906年美國(guó)國(guó)會(huì)成立了食品和藥品管理局，但這個(gè)機(jī)構(gòu)沒(méi)有實(shí)權(quán)，主要任務(wù)是打擊劣質(zhì)藥，并不是確保藥物安全。

1937年9月，磺胺酏劑正式在全美的藥房開(kāi)售。密西西比州橄欖山的詹姆斯·愛(ài)德華·伯德教士是第一批購(gòu)買該藥的消費(fèi)者。65歲的伯德是浸禮會(huì)傳教士，也是密西西比主日學(xué)校的秘書(shū)。10月11日，他就膀胱炎問(wèn)題咨詢了好友阿奇博爾德·卡爾霍恩醫(yī)生。于是伯德去當(dāng)?shù)厮幏堪凑仗幏劫I一瓶磺胺酏劑（卡爾霍恩在給另外5人的處方中也開(kāi)了這種藥）。

服下該藥后第二天，伯德覺(jué)得“一直有便意，但無(wú)法排出小便”，這種癥狀持續(xù)幾天后，伯德被送進(jìn)了諾克斯維爾醫(yī)院，被確診為災(zāi)難性的腎衰竭。醫(yī)生為他注射了生理鹽水和葡萄糖，試圖恢復(fù)其肝功能，但沒(méi)有效果。教士的妻子和兩個(gè)兒子陪著他痛苦地走向了生命的盡頭。

來(lái)自芝加哥大學(xué)的兩位醫(yī)生在美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)的雜志上刊登論文稱伯德的死亡是由二甘醇造成的，二甘醇會(huì)破壞肝功能。博德的醫(yī)生卡爾霍恩感到異常沮喪，他在給羅斯?？偨y(tǒng)的信中寫(xiě)道：

我當(dāng)了二十多年醫(yī)生，對(duì)死亡并不陌生。但6條生命為我開(kāi)出的藥而逝去，其中一個(gè)還是我最好的朋友，況且這種藥我已經(jīng)用了很多年，最新的一個(gè)版本是由田納西知名制藥廠生產(chǎn)的，卻突然成了致命的毒藥，這些事實(shí)令我實(shí)在無(wú)法接受，我的身心每天都在經(jīng)受折磨。

美國(guó)有100多人死于磺胺酏劑，包括很多孩子，他們因?yàn)楹韲低炊眠@種藥。來(lái)自俄克拉荷馬州的麥斯·尼迪富勒是其中一個(gè)孩子的母親，她在給總統(tǒng)的信中寫(xiě)道：

這是我第一次為瓊請(qǐng)醫(yī)生，醫(yī)生給瓊服用了磺胺酏劑，結(jié)果留給我們的只剩下女兒的墳?zāi)沽?。她小小的身體在那里顫抖，因?yàn)闃O度痛苦而發(fā)出尖叫，看著這個(gè)場(chǎng)面，我簡(jiǎn)直要瘋了。我請(qǐng)求您能阻止這種情況再度發(fā)生，不要讓藥物再次奪走無(wú)辜的小生命，讓父母陷入無(wú)望的痛苦之中。

在20世紀(jì)30年代，政府對(duì)待藥物的態(tài)度和對(duì)待回形針或者褲子的態(tài)度并無(wú)差別，并不需要經(jīng)過(guò)特殊的安全性檢査。美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)并不參與新藥的審批，作為專業(yè)的醫(yī)學(xué)組織，協(xié)會(huì)只是分享制藥廠或醫(yī)生主動(dòng)提供的藥物信息。麥森吉爾沒(méi)有提供任何關(guān)于磺胺酏劑的信息，因此美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)沒(méi)有任何關(guān)于該藥品的信息。

美國(guó)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)接到磺胺酏劑致死的報(bào)告后，協(xié)會(huì)給塞繆爾·埃文斯·麥森吉爾發(fā)去電報(bào)，要求他提供磺胺酏劑的配方。麥森吉爾承認(rèn)藥物含有二甘醇，但要求協(xié)會(huì)嚴(yán)格保密，并不是因?yàn)樗嘈胚@種溶劑有毒，而是擔(dān)心其他公司會(huì)抄襲該配方。磺胺酏劑致死的案例越來(lái)越多……

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局用其有限的資源積極應(yīng)對(duì)危機(jī)，派出調(diào)查員前往麥森吉爾公司總部。到達(dá)總部后，調(diào)查員了解到，公司已經(jīng)給銷售人員、藥劑師和醫(yī)生發(fā)去電報(bào)，召回尚未售出的磺胺酏劑。電報(bào)的內(nèi)容并非嚴(yán)肅警告，而只是說(shuō)“召回磺胺酏劑，請(qǐng)將未售出的藥物立即退回”。調(diào)查員要求發(fā)出措辭更為強(qiáng)烈的電報(bào)，于是公司在10月19日又發(fā)出一封電報(bào)：“命令你們立刻召回磺胺酏劑，該藥品對(duì)人體有害，退回所有庫(kù)存產(chǎn)品，所有成本由我們承擔(dān)?！?/p>

在這起美國(guó)爆發(fā)的第一起藥品危機(jī)中，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的239位調(diào)查員幾乎全數(shù)出動(dòng)，被派往全國(guó)各地召回有毒藥品。當(dāng)時(shí)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的職責(zé)范圍并不包括監(jiān)管藥品安全，因此其采取的行動(dòng)尤其令人欽佩。調(diào)查員不遺余力追蹤每一位曾開(kāi)過(guò)磺胺酏劑的醫(yī)生、每一家銷售磺胺酏劑的藥店、每一位服用過(guò)磺胺酏劑的病人，在已經(jīng)分銷出去的240加侖藥品中，總共召回了234加侖。剩下的6加侖造成了100多人死亡。

媒體紛紛討伐制藥行業(yè)，是自厄普頓·辛克萊在小說(shuō)《屠場(chǎng)》中揭露肉類加工業(yè)內(nèi)幕以來(lái)最為聲勢(shì)浩大的聲討。當(dāng)被問(wèn)及個(gè)人所應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任時(shí)，麥森吉爾回答說(shuō)：“我和我的手下對(duì)死亡事件深表遺憾，但藥品的生產(chǎn)過(guò)程沒(méi)有任何問(wèn)題。我們只是合法地生產(chǎn)藥品，不可能預(yù)見(jiàn)到會(huì)出這樣的事故，我不認(rèn)為我們有什么責(zé)任?！?/p>

從法律的角度看，麥森吉爾的話沒(méi)有問(wèn)題?；诋?dāng)時(shí)的法律，麥森吉爾公司的做法沒(méi)有觸犯任何法律。田納西州格林維爾聯(lián)邦法院判定麥森吉爾公司違反了1906年頒布的《純凈食品和藥品法》，該法規(guī)定如果某種產(chǎn)品不含酒精，就不能貼上“萬(wàn)靈藥”的標(biāo)簽。一共發(fā)現(xiàn)170多起亂貼標(biāo)簽的情況，每一起罰款150美元，總共罰款2.6萬(wàn)美元，但121位受害人的家屬卻沒(méi)有得到賠償。

提出用二甘醇的哈羅德·沃特金斯不像他的老板那么冷酷無(wú)情，他受到了良心的折磨。在等待聯(lián)邦法院審判的過(guò)程中，沃特金斯自殺了。麥森吉爾則繼續(xù)擔(dān)任首席執(zhí)行官一職，他是公司唯一的老板，不可能被趕走。之后，麥森吉爾公司繼續(xù)以私營(yíng)家族制藥廠的模式運(yùn)作，直到1971年被英國(guó)比切姆藥廠收購(gòu)。1989年比切姆與另一家藥廠合并為史克公司，在2000年再次合并為葛蘭素史克公司。因此，麥森吉爾公司的后裔今天依然存在，公司每年的銷售額高達(dá)幾十億美元。

對(duì)磺胺酏劑致死事件的討伐以及受害者家屬給羅斯福總統(tǒng)寫(xiě)的公開(kāi)信促使國(guó)會(huì)在1938年通過(guò)了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》，以管理藥品的銷售和營(yíng)銷事宜。這一法案創(chuàng)建了今天的美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局，其負(fù)責(zé)監(jiān)管藥品研發(fā)的每一個(gè)環(huán)節(jié)，從最開(kāi)始一直到最后的人體測(cè)試。任何可能研發(fā)出商業(yè)化藥品的藥理學(xué)研究都被納入了藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）。

藥廠必須先進(jìn)行試管測(cè)試和動(dòng)物測(cè)試，并將測(cè)試記錄提交美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局審閱。如果測(cè)試符合安全標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局會(huì)批準(zhǔn)藥廠在其監(jiān)控下進(jìn)行人體測(cè)試。只有當(dāng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局確定該藥是安全的且能產(chǎn)生藥效時(shí)，才會(huì)批準(zhǔn)上市。即使藥品上市以后，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局仍會(huì)持續(xù)監(jiān)控，以防止出現(xiàn)測(cè)試中未發(fā)現(xiàn)的意外情況。

1937年，磺胺熱潮達(dá)到頂峰時(shí)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局一共有239位調(diào)查員和化學(xué)專家。2013年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局共有9000多位工作人員，每年預(yù)算超過(guò)12.5億美元。

我在制藥行業(yè)工作了四十多年，從我個(gè)人而言，我相信絕大部分藥物研發(fā)人員都是正直善良的人，一心致力于研發(fā)新藥、幫助病患解除病痛。盡管公眾對(duì)大型制藥公司普遍比較反感，但大部分藥物召回并非因?yàn)槠垓_或貪婪，而是因?yàn)橐痪€工作人員對(duì)人體生物學(xué)了解不夠，從而犯了錯(cuò)誤。當(dāng)然如今藥物研發(fā)投入如此巨大，走捷徑的誘惑始終是存在的。

芬-芬減肥藥最盛行時(shí)，我正在美國(guó)家用產(chǎn)品公司工作。芬氟拉明是美國(guó)家用產(chǎn)品公司于20世紀(jì)70年代率先推出的減肥藥，但市場(chǎng)反響和銷量都很一般，因?yàn)闇p肥的效果并不持久。直到1992年，羅切斯特大學(xué)的一名研究者發(fā)表了一篇論文，稱芬氟拉明如果和第二種減肥藥芬特明（也是美國(guó)家用產(chǎn)品公司生產(chǎn)的）一起服用，產(chǎn)生的效果比節(jié)食或鍛煉都要好得多。

芬-芬混合減肥藥迅速風(fēng)靡全美，1996年，美國(guó)每年要開(kāi)出660萬(wàn)張芬-芬處方。不幸的是，盡管這兩種藥都是美國(guó)家用產(chǎn)品公司生產(chǎn)的，但公司從沒(méi)進(jìn)行過(guò)混合藥的測(cè)試。我和幾位同事建議公司高管對(duì)混合藥進(jìn)行研究測(cè)試，否則銷售給幾百萬(wàn)民眾的將是公司并不了解的產(chǎn)品。高管對(duì)我們的建議置若罔聞。

1996年，《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》報(bào)道了24位服用芬-芬混合減肥藥的病人的情況。文章認(rèn)為服用混合減肥藥與二尖瓣功能障礙之間存在聯(lián)系。1996年年末，一位30歲的女性在服用芬-芬一個(gè)月后因心臟出現(xiàn)問(wèn)題去世了。很快，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局接到了100多起由芬-芬引發(fā)的心臟病案例。進(jìn)一步調(diào)查顯示，盡管單一藥品幾乎沒(méi)有毒副作用，但如果混合在一起服用就有可能造成心臟病發(fā)作。大批病人起訴美國(guó)家用產(chǎn)品公司，《美國(guó)律師》雜志的封面故事報(bào)道了芬-芬事件，混合減肥藥的受害者共發(fā)起了5萬(wàn)多起產(chǎn)品責(zé)任訴訟。到2005年，美國(guó)家用產(chǎn)品公司（也就是之后的惠氏，現(xiàn)在是輝瑞的一部分）給出的解決方案是給受害者提供5000美元到20萬(wàn)美元不等的賠償金，很多受害者認(rèn)為賠償金太低而拒絕和解。當(dāng)時(shí)，美國(guó)家用產(chǎn)品公司的總賠償金額高達(dá)140億美元。

事實(shí)上，很多藥物的副作用是無(wú)法避免的，藥物研發(fā)人員（和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）必須要權(quán)衡藥效和副作用孰輕孰重，才能決定某種藥是否適合上市推廣。

要找到新的治愈方案，就必須敢于冒險(xiǎn)，不愿意冒險(xiǎn)是無(wú)法研發(fā)出新藥的。我們可以通過(guò)制定法律法規(guī)來(lái)控制風(fēng)險(xiǎn)，但法律法規(guī)會(huì)提升藥物研發(fā)的成本，如今研發(fā)一種新藥的平均成本在14億美元到16億美元之間。如此高昂的代價(jià)決定了只有少數(shù)幾種藥能成功上市。

（摘自中信出版集團(tuán)《獵藥師：發(fā)現(xiàn)新藥的人》 ? 作者：[美]唐納德·R.基爾希 ? [美]奧吉·奧加斯 ? ?譯者：陶亮）