非損傷閾值下微脈沖激光治療慢性中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變△

邱新文 周愛云 邱丘 任旋 蘭麗霞 宋志杰 葉波

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy,CSCR)是以后極部特發(fā)性漿液性視網(wǎng)膜脫離伴局灶性或彌漫性視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)滲漏為特征的疾病[1]，好發(fā)于中老年人，是可能與脈絡(luò)膜血管高通透性、脈絡(luò)膜血管自我調(diào)節(jié)功能受損以及RPE屏障和泵浦功能障礙有關(guān)的“厚脈絡(luò)膜色素上皮病變”[1]。急性CSCR具有自限性，復(fù)發(fā)或持續(xù)的CSCR會導(dǎo)致視力下降[1]。目前CSCR仍沒有標準的治療方法，已有治療包括光動力療法(photodynamic therapy,PDT)、經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?、各種模式視網(wǎng)膜激光等，以及臨床證據(jù)有限且可能有副作用的口服藥物，包括阿司匹林、抗鹽皮質(zhì)類固醇、腎上腺素能受體阻滯劑、全身性碳酸酐酶抑制劑等，眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物也已證明療效不高[1-3]。最近研究發(fā)現(xiàn)，閾值下微脈沖激光(subthreshold micropulse laser,SML)治療CSCR有效，且與傳統(tǒng)激光相比，其對視網(wǎng)膜更微創(chuàng)或無組織損傷，且高密度光斑能反復(fù)治療黃斑中心凹區(qū)域以及對視力、色覺、對比敏感度、視敏度等視功能均具有改善作用[4-8]。本研究運用光學(xué)相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography,OCTA)、自發(fā)熒光(autofluorescence,AF)、黃斑完整評估儀(macular analyzer integrity assessment,MAIA)等，對比分析IQ577 nm黃光微脈沖激光與非治療觀察、半劑量PDT治療慢性CSCR的效果與安全性，以便為臨床提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性非隨機病例對照研究。本研究遵循赫爾辛基宣言，經(jīng)南昌愛爾眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)與學(xué)術(shù)倫理審查委員會批準，參與者均知情同意并簽署知情同意書。選擇2019年3月至2020年4月在南昌愛爾眼科醫(yī)院就診的60例(60眼)CSCR患者參與研究，按治療方式不同分為3組：非治療觀察 (non-therapeutic observation,NTO)組、PDT組、SML組，每組20例(20眼)。NTO組中男17例、女3例，右眼9眼、左眼11眼，年齡(44.05±4.43)歲，發(fā)病時間(3.83±0.91)個月；PDT組中男16例、女4例，右眼7眼、左眼13眼，年齡(49.90±9.06)歲，發(fā)病時間(6.86±3.98)個月；SML組中男18例、女2例，右眼9眼、左眼11眼，年齡(47.35±7.07)歲，發(fā)病時間(8.13±3.10)個月。3組間性別、眼別構(gòu)成差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05),但與NTO組相比，PDT組、SML組患者年齡更大、發(fā)病時間更長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05),而PDT組與SML組間患者年齡、發(fā)病時間相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)。

1.2 納入和排除標準OCTA B-Scan發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜漿液性脫離和(或)熒光素眼底血管造影上有任何RPE改變，AF發(fā)現(xiàn)RPE改變異常者則診斷為CSCR。納入標準：(1) CSCR癥狀[5]≥3個月；(2)OCTA B-Scan顯示累及黃斑中心凹的CSCR伴視網(wǎng)膜下液(subretinal fluid,SRF)；(3)隨訪至少6個月。排除標準：(1)有其他眼病史；(2)治療前6個月內(nèi)接受過抗VEGF治療或在過去1 a內(nèi)接受過常規(guī)激光或PDT治療的患者；(3)治療開始后6個月內(nèi)未按時隨訪的患者。

1.3 方法

1.3.1 視功能檢測最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)采用Snellen視力表測定，結(jié)果轉(zhuǎn)換為最小分辨角對數(shù)(logMAR)視力記錄。微視野檢測采用MAIA(CenterVue,Padova,意大利)測定，取平均視網(wǎng)膜敏感度(retinal sensitivity,RS)評估視功能。

1.3.2 視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜形態(tài)檢測OptoVue OCTA(RTVue XR Avanti,V2017.1.0.155,Optovue,Inc.CA,美國)檢測由同一技術(shù)人員完成，使用手動測量工具。在OCTA B-Scan圖中，黃斑中心凹與RPE層頂面之間距離為黃斑中心凹厚度(central macular thickness,CMT)，感光層外段與RPE層頂面之間的距離為SRF高度(subretinal fluid height,SRFH)，RPE到外部脈絡(luò)膜/鞏膜界面的軸向距離為黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness,SFCT)。橢圓體帶(ellipsoidal zone,EZ)形態(tài)用中央1 mm直徑圓形區(qū)光感受器內(nèi)外節(jié)到Bruch 膜厚度(photoreceptor inner/outer segment to Bruch membrane thickness,IOBT)值描述，脈絡(luò)膜毛細血管血流面積(chorioca-pillaris flow area,CFA)選擇En-face Choriocapillaris(Bruch膜上9 μm至Bruch膜下30 μm范圍)的6 mm×6 mm區(qū)域血流面積計算。

1.3.3 AF檢測激光掃描檢眼鏡Daytona P200T(OptosPlc,Fife,英國)通過綠激光激發(fā)脂褐質(zhì)獲取200°的超廣角AF。用Image J(V1.52a,N.I.H,美國)圖像軟件測量眼底病灶，AF的灰度值變化反映RPE的改變，灰度值區(qū)間為0～255，0表示全部白點像素，255表示全部黑點像素。

1.3.4 PDT治療PDT組患眼均由同一位資深視網(wǎng)膜醫(yī)師行PDT治療,具體方法為：在10 min內(nèi)靜脈滴注維替泊芬(Visudyne; Novartis,Basel,瑞士)3 mg·m-2，輸液15 min后，在先前限定區(qū)域使用Area Centalis激光鏡(Volk Optical Inc.,Mentor,Ohio,美國)和689 nm PDT激光器(Quantel Medical,Cedex,法國)進行PDT治療[2-3]。PDT治療的流量度為50 J·cm-2，激光波長為689 nm，治療時間為83 s，PDT治療范圍為OCTA 中En Face Choriocapillaris中的異常脈絡(luò)膜血流區(qū)域[9]。如果SRF在PDT治療后3個月仍持續(xù)存在且SRFH大于前次治療的50%，則再次重復(fù)治療，直到SRF完全消失。

1.3.5 SML治療SML組患眼均由同一位資深視網(wǎng)膜醫(yī)師使用Area Centalis激光鏡和IQ577 nm黃光微脈沖激光器(Iridex Corp,Mountain View,CA,美國)行SML治療。SML治療參數(shù)：光斑直徑為200 μm，曝光時間為0.2 s，占空比為5%，采用TxCell融合激光7×7或5×5矩陣，激光斑間距為0；能量滴定在視盤附近2 DD處視網(wǎng)膜正常區(qū)域且靠近病變區(qū)域進行，滴定采用單點微脈沖模式，啟動功率為700 mW，然后能量逐漸增加，直到出現(xiàn)可見燒傷；在此閾值下，治療功率取滴定能量的30%～50%，最高能量不超過400 mW[5,7,10]；治療光斑覆蓋OCTA中 En-face Outer Retina全部SRF區(qū)域或OCTA 中En-face Choriocapillaris中異常脈絡(luò)膜血流區(qū)域。如果SRF在SML治療后1個月內(nèi)沒有完全消退，則行重復(fù)治療，直到SRF完全消失。

1.3.6 觀察項目記錄治療前及治療后3組患眼的BCVA、RS、CMT、SRFH、SFCT以及CFA等數(shù)據(jù)；記錄3組SRF消失時間、治療次數(shù)、最終隨訪時間和不良反應(yīng)；治療的安全性通過EZ形態(tài)的IOBT值以及AF灰度值變化來描述。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示。SRFH、BCVA、RS、CMT、SFCT、CFA及其變化值(Δ)等3組間數(shù)據(jù)資料均數(shù)比較用Bartlett方差齊性檢驗、方差分析及F檢驗，其任意兩組間均數(shù)用Student-Newman-Keuls法兩兩比較q檢驗；NTO組、SML組與PDT組SRF消失時間、IOBT值、AF灰度值兩兩比較用配對資料t檢驗。檢驗水準：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患眼基線資料對比3組患眼基線資料見表1。3組間BCVA、SFCT、CFA比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)；3組間SRFH、RS、CMT比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (均為P<0.05)，其中PDT組與SML組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (q=2.08、1.26、2.05,均為P>0.05),兩組分別與NTO組比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均為P<0.05)。

2.2 治療次數(shù)及SRF、BCVA、RS的變化末次隨訪時，NTO組未接受治療；PDT組接受(1.25±0.44)次治療，其中接受1次治療者15眼，接受2次治療者5眼；SML組接受(2.70±1.63)次治療，其中接受1次治療者7眼，接受2次治療者3眼，接受3次、4次、5次、6次治療者分別有3眼、4眼、2眼、1眼；PDT組與SML組治療次數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(q=6.67,P<0.05)。NTO組隨訪(6.52±0.24)個月僅4眼SRF消失，且消失時間為觀察后(2.98±0.34)個月，其余16眼SRFH為(118.00±67.82) μm；PDT組治療光斑直徑(3000±1200)μm，隨訪(6.38±0.54)個月，SRF均消失，消失時間為治療后(1.87±1.32)個月；SML組治療能量(319.00±79.47)mW，隨訪(6.48±0.38)個月，SRF均消失，消失時間為治療后(3.50±2.06)個月；PDT組與SML組SRF消失時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.979,P=0.003)。末次隨訪時，3組BCVA比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)，其中NTO組與PDT組、SML組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(q=5.45、3.43,均為P<0.05)，PDT組與SML組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (q=2.02,P>0.05)；3組間ΔBCVA比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000),PDT組、SML組BCVA改善程度均明顯優(yōu)于NTO組(q=4.97、4.39,均為P<0.05),PDT組與SML組ΔBCVA相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=0.04,P>0.05)。末次隨訪時，3組間RS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，其中NTO組與PDT組、SML組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(q=9.24、7.95,均為P<0.05)，PDT組與SML組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=1.30,P>0.05)；3組間ΔRS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.346)(見表2)。

表1 3組患眼基線資料

表2 末次隨訪時3組患眼BCVA、RS及其變化值

2.3 CMT、SFCT、CFA的變化末次隨訪時，3組間CMT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，其中NTO組與PDT組、SML組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(q=12.06、11.81,均為P<0.05)，PDT組與SML組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=0.24,P>0.05)；3組間ΔCMT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.102)。末次隨訪時，3組間SFCT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.124)；3組間ΔSFCT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，其中NTO組與PDT組、SML組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(q=7.57、5.38,均為P<0.05)，PDT組與SML組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=2.13,P>0.05)。末次隨訪時，3組間CFA比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，其中NTO組與PDT組、SML組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(q=7.56、5.89,均為P<0.05)，PDT組與SML組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=1.67,P>0.05)；3組ΔCFA比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，其中NTO組與PDT組、SML組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(q=6.72、5.10,均為P<0.05)，PDT組與SML組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=1.62,P>0.05)(見表3)。

表3 末次隨訪時3組患眼CMT、SCFT、CFA及其變化值

2.4 安全性分析NTO組IOBT觀察前為(33.00±5.29)μm，末次隨訪時為(33.05±7.90)μm，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.023,P=0.409)；PDT組IOBT治療前為(33.75±8.05)μm，末次隨訪時為(52.25±6.20)μm，較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.142,P=0.000)；SML組IOBT治療前為(37.80±9.25)μm，末次隨訪時為(54.05±4.91)μm，較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.116,P=0.000)。治療前3組間IOBT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=2.242，P=0.116)；治療后3組間IOBT比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=65.013,P=0.000)，NTO組較PDT組、SML組明顯更薄，差異均有統(tǒng)計意義 (q=13.30、14.35,均為P<0.05)，SML組與PDT組IOBT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(q=1.25,P>0.05)。

NTO組AF灰度值觀察前為154.23±25.82，末次隨訪時為142.74±21.71，較觀察前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.817,P=0.000)；PDT組AF灰度值治療前為175.71±11.09，末次隨訪時為169.79±11.79，與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (t=1.635,P=0.055)；SML組AF灰度值治療前為169.26±14.60，末次隨訪時為168.83±16.03，與治療前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (t=0.088,P=0.464)，SML組未發(fā)現(xiàn)滴定激光斑點與治療斑點AF改變；PDT組與SML組治療前、末次隨訪時AF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.215、1.573,P=0.415、0.062)。SML組OCTA沒有顯示出任何結(jié)構(gòu)性激光損傷；PDT組和SML組均未發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管。3組患眼治療前后典型眼底檢查圖見圖1-3。

圖1 43歲男性患者,CSCR發(fā)病6個月，經(jīng)PDT治療前后各眼底檢查對照圖 A：治療前，CFA為23.03 mm2；B：治療后1個月，CFA為23.94 mm2；C：治療前，IOBT為36 μm；D：治療后1個月，IOBT為55 μm；E：治療前，AF灰度值為128.80±58.51；F：治療后1個月，AF灰度值為128.54±58.58；G：治療前，微視野RS為25.80 dB；H：治療后1個月，微視野RS為26.80 dB；I：治療前，CMT為273 μm，SRFH為166 μm，SCFT為429 μm；J：治療后1個月，CMT為142 μm， SRFH為0 μm， SCFT為316 μm

圖2 52歲男性患者,CSCR發(fā)病5個月，經(jīng)SML治療前后各眼底檢查對照圖 A：治療前，CFA為22.83 mm2；B：治療2次后1個月復(fù)查，CFA為24.69 mm2；C：治療前，IOBT為32 μm；D：治療2次后1個月復(fù)查，IOBT為54 μm；E：治療前，AF灰度值為133.49±58.25；F：治療2次后1個月復(fù)查，AF灰度值為130.64±57.82；G：治療前，微視野RS為22.50 dB；H：治療2次后1個月復(fù)查，微視野RS為26.30 dB；I：治療前，CMT為325 μm，SRFH為165 μm，SCFT為397 μm；J：治療2次后1個月復(fù)查，CMT為179 μm，SRFH為0 μm，SCFT為320 μm

圖3 55歲男性患者,CSCR自愈后復(fù)發(fā)5個月入選NTO組，患眼觀察前后各眼底檢查對照圖 A：入組時，CFA為24.11 mm2；B：觀察3個月復(fù)查，CFA為23.83 mm2；C：入組時，IOBT為24 μm；D：觀察3個月復(fù)查，IOBT為24 μm；E：入組時，AF灰度值為133.62±60.70；F：觀察3個月復(fù)查，AF灰度值為127.26±60.96；G：入組時，微視野RS為21.00 dB；H：觀察3個月復(fù)查，微視野RS為16.20 dB；I：入組時，CMT為158μm，SRFH為103 μm，SCFT為317 μm；J：觀察3個月復(fù)查，CMT為185 μm，SRFH為106 μm，SCFT為341 μm

3 討論

本研究中NTO組患者比PDT組、SML組患者年齡小且發(fā)病時間短，可見一部分年輕患者傾向于選擇觀察，可能與其對疾病的認識以及發(fā)病時間短有關(guān)；兩治療組年齡均較大而且發(fā)病時間較長，有強烈治療的意愿，可能與患者經(jīng)濟條件、全身情況等有關(guān)。NTO組與PDT組、SML組患者年齡、RS、視網(wǎng)膜形態(tài)存在差異，但這是非隨機選擇患眼帶來的偏差，而BCVA、CFA、SFCT無明顯差異，說明CSCR患眼的脈絡(luò)膜增厚改變基本相同；兩治療組基線情況無明顯差異，可見兩治療組數(shù)據(jù)不存在偏差，可進行比較研究。

NTO組未接受任何治療，PDT組接受(1.25±0.44)次治療，SML組接受(2.70±1.63)次治療。末次隨訪時，PDT組、SML組所有患眼SRF均消失，PDT組SRF消失時間為(1.87±1.32)個月，SML組SRF消失時間為(3.50±2.06)個月，而NTO組僅4眼SRF消失。由于CSCR患眼一般至少有3個月的持續(xù)性SRF，故PDT組與SML組SRF的消失應(yīng)該是治療的結(jié)果，而不是SRF的自發(fā)吸收。我們的研究結(jié)果比Hamoud等[11]、Scholz等[12]、Kim等[13]報道的治療效果更好，可能與本研究中患眼的癥狀輕、治療次數(shù)多、發(fā)病與隨訪時間短有關(guān)。

PDT組比SML組治療次數(shù)少、SRF消失快，原因可能為PDT治療的關(guān)鍵部位是脈絡(luò)膜血管，通過光化學(xué)損傷病變處脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮、栓塞導(dǎo)致血管狹窄引起短期脈絡(luò)膜血管低灌注和長期脈絡(luò)膜血管重塑，從而減少脈絡(luò)膜血管充血、高通透性和外滲漏等循環(huán)障礙[2-3]；SML治療關(guān)鍵部位是RPE，激活RPE功能，通過高密度光斑加熱RPE復(fù)合體，誘導(dǎo)HSP70表達，抑制細胞凋亡和下調(diào)炎癥因子，同時光刺激亞致死RPE細胞產(chǎn)生色素上皮衍生因子、VEGF抑制因子，恢復(fù)泵浦功能與外屏障，最終降低脈絡(luò)膜通透性達到治療效果[6-8,10]。本研究PDT治療后SRF消失時間優(yōu)于SML治療，與Hamoud等[11]、Scholz等[14]的研究結(jié)果相似。NTO組末次隨訪時發(fā)現(xiàn)少數(shù)患眼自愈，說明通過發(fā)病因素的消除以及自身脈絡(luò)膜血管與RPE的修復(fù)調(diào)節(jié)[1,10]，3個月以上的CSCR患者仍可能自愈；因此有的研究為了避免偏差、選擇發(fā)病時間大于6個月的 CSCR患者進行研究[1,6]。

本研究結(jié)果顯示,SML與PDT治療均能有效地使SRF消失，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜形態(tài)變化無明顯差異，這與Hamoud等[11]、Scholz等[14]的研究結(jié)果一致。3組患眼視功能均有改善，考慮與SRF吸收有關(guān)，這與文獻報道的PDT與SML治療對視功能改善有限的結(jié)果不一致[12-14]，其原因可能與本組選擇的患眼病變程度輕、年齡小、病程短、治療方法與及治療次數(shù)不同有關(guān)。

安全性評估方面，NTO組隨著時間延長EZ損傷一直存在，IOBT未恢復(fù)，AF增強擴大；PDT組與SML組治療后IOBT基本恢復(fù)，AF變化不明顯，無脈絡(luò)膜新生血管；SML組未見滴定激光斑點；這與文獻報道的SML治療有很好的安全性一致[5,12-14]。病程大于3個月的CSCR只要SRF持續(xù)存在，外核層持續(xù)變薄，就會產(chǎn)生不可逆損傷[5]。IQ577 nm黃光SML不同于810 nm、532 nm的SML，其可使黃斑內(nèi)、外叢狀層的葉黃素最小限度地吸收黃光，因此對黃斑中心凹及附近的治療相對安全[6]。本研究結(jié)果顯示，治療后經(jīng)各項眼底檢查，黃斑中心凹及附近組織均未發(fā)現(xiàn)損傷，但是否存在不可見亞細胞結(jié)構(gòu)及功能損傷有待于進一步研究。

本研究局限性在于隨訪時間較短，缺乏隨機試驗，應(yīng)該進行大樣本、隨機研究，評估SML對慢性CSCR的長期療效。SML治療設(shè)置不像PDT標準明確，且SML治療缺乏可見的終點，使用微脈沖滴定閾值的30%～50%能量，仍然有過度光凝的風(fēng)險，因此,如何設(shè)定對IQ577 nm SML最佳閾值下能量是進一步研究的方向。SML可以作為PDT的輔助或替代治療，可能成為CSCR改善視力和預(yù)防其慢性化視網(wǎng)膜損害的首選治療方法；同時，SML聯(lián)合OCTA、AF、MAIA等無創(chuàng)檢查可以發(fā)展成為CSCR診治的新方法。