去上皮和經(jīng)上皮快速角膜交聯(lián)術(shù)紫外光脈沖輸出模式治療進(jìn)展期圓錐角膜患者的臨床效果△

王萌萌 王晶晶 劉延?xùn)| 李明然 尹會(huì)蘇 張印博 董興國(guó)

角膜交聯(lián)術(shù)(corneal cross-linking，CXL)在臨床上專指紫外光核黃素角膜交聯(lián)手術(shù)，包括去上皮交聯(lián)和經(jīng)上皮交聯(lián)兩種術(shù)式。研究顯示CXL能有效阻止或減緩圓錐角膜的進(jìn)展[1]。CXL由Wollensak等[2]在2003年提出，其所采用的方案為經(jīng)典CXL方案，又稱Dresden方案。該方案采用紫外光進(jìn)行治療，照射時(shí)間為30 min，在治療過程中漫長(zhǎng)的治療時(shí)間會(huì)給患者帶來極大的不適感。與之相比，快速CXL具有手術(shù)時(shí)間短、不適感輕微、術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)點(diǎn)，目前在臨床上應(yīng)用廣泛[3]。

傳統(tǒng)的交聯(lián)設(shè)備，如UV-X(瑞士IRCO AG公司)等，只有紫外光連續(xù)輸出模式。目前市售的一些新型交聯(lián)設(shè)備，如KXL紫外光交聯(lián)系統(tǒng)(美國(guó)Avedro公司)，不僅具有連續(xù)輸出模式，而且配備了脈沖輸出模式。為了評(píng)估快速CXL紫外光脈沖輸出模式的臨床治療效果，本研究對(duì)2018年1月至2019年6月在我院實(shí)施快速CXL的患者病歷資料進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年1月至2019年6月在河北省眼科醫(yī)院行快速CXL紫外光脈沖輸出模式(pl-快速CXL)治療的進(jìn)展期圓錐角膜病例?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡大于18周歲；(2)明確診斷為雙眼進(jìn)展期圓錐角膜；(3)角膜最薄點(diǎn)厚度大于400 μm；(4)雙眼行快速CXL，紫外光輸出模式為11脈沖模式。患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他眼部合并癥；(2)伴有全身系統(tǒng)性疾病；(3)有眼部手術(shù)史；(4)有眼部外傷史；(5)有軟性或硬性角膜接觸鏡配戴史；(6)隨訪資料不完整。

本研究共納入患者16例31眼，其中男11例，女5例，年齡(24.63±5.46)歲。依據(jù)術(shù)式將患眼分為兩組，去上皮pl-快速CXL組(采用去上皮快速CXL紫外光脈沖輸出模式治療)7例13眼和經(jīng)上皮pl-快速CXL組(采用經(jīng)上皮快速CXL紫外光脈沖輸出模式治療)9例18眼。所有患者均未出現(xiàn)術(shù)后上皮愈合遲緩、角膜上皮下混濁、角膜感染等并發(fā)癥。本研究經(jīng)河北省眼科醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)許可，手術(shù)前每位患者及其家屬均充分理解該研究和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并自愿簽署了科研和手術(shù)知情同意書。

1.2 主要儀器和藥物KXL紫外光交聯(lián)系統(tǒng)(美國(guó)Avedro公司)，視力表(蘇州六六視覺科技股份有限公司)，裂隙燈、直接檢眼鏡、自動(dòng)電腦驗(yàn)光儀、RT-600綜合驗(yàn)光儀、NT-510非接觸眼壓計(jì)(日本NIDEK 公司)，Sirius眼前節(jié)分析儀(意大利CSO 公司)；VibeX Rapid 1 g·L-1核黃素溶液(美國(guó)Avedro公司)，ParaCel和VibeX Xtra 2.5 g·L-1核黃素溶液(美國(guó)Avedro公司)。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 去上皮pl-快速CXL患者眼部消毒、鋪巾、開瞼以及表面麻醉。去除角膜中央直徑9 mm的上皮組織，滴加1 g·L-1核黃素溶液VibeX Rapid 10 min后用生理鹽水沖洗并蘸干角膜。用(370±5)nm紫外光照射角膜表面480 s，脈沖模式(OnOff=1 s1 s)，光斑直徑9 mm，能量密度7.2 J·cm-2，照射過程中適時(shí)滴加生理鹽水以保持角膜表面濕潤(rùn)。

1.3.2 經(jīng)上皮pl-快速CXL患者眼部消毒、鋪巾、開瞼以及表面麻醉。在角膜表面滴2.5 g·L-1核黃素溶液ParaCel 4 min后，用生理鹽水沖洗并蘸干角膜，滴加2.5 g·L-1核黃素溶液VibeX Xtra浸泡360 s，再次用生理鹽水沖洗并蘸干角膜。用(370±5)nm紫外光照射角膜表面160 s，脈沖模式(OnOff=1 s1 s)，光斑直徑9 mm，能量密度7.2 J·cm-2，照射過程中適時(shí)滴生理鹽水以保持角膜表面濕潤(rùn)。

1.3.3 圍手術(shù)期用藥術(shù)前用5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次，共3 d。術(shù)后繼續(xù)用5 g·L-1左氧氟沙星滴眼液及加用1 g·L-1玻璃酸鈉滴眼液滴眼，每天4次，共14 d；1 g·L-1氟米龍滴眼液遞減式滴眼，每天4次滴7 d、每天3次滴7 d、每天2次滴7 d、每天1次滴7 d，共28 d。

1.4 術(shù)后觀察及隨訪分別于術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行隨訪。記錄患眼最佳矯正遠(yuǎn)視力(BCDVA)、散光度、角膜前表面最大曲率、角膜前表面最小曲率、角膜最薄點(diǎn)厚度、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)、交聯(lián)線深度。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。采用單因素方差分析和Tukey HSD檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者相關(guān)參數(shù)檢測(cè)結(jié)果去上皮pl-快速CXL組和經(jīng)上皮pl-快速CXL組患者術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后6個(gè)月時(shí)BCDVA、散光度、角膜前表面最大曲率、角膜前表面最小曲率、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)與術(shù)前相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后6個(gè)月時(shí)兩組角膜最薄點(diǎn)厚度均較術(shù)前變薄，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。兩組患者交聯(lián)線深度術(shù)后3個(gè)月與術(shù)后6個(gè)月相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)(見表1和表2)。

表1 去上皮pl-快速CXL組患者手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)相關(guān)參數(shù)變化

表2 經(jīng)上皮pl-快速CXL組患者手術(shù)前后不同時(shí)間點(diǎn)相關(guān)參數(shù)變化

2.2 兩組間相關(guān)參數(shù)比較術(shù)后3個(gè)月和術(shù)后6個(gè)月時(shí)，去上皮pl-快速CXL組患者角膜交聯(lián)線深度均較經(jīng)上皮pl-快速CXL組更深，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。對(duì)于相同時(shí)間點(diǎn)的其他參數(shù)而言，兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

3 討論

臨床研究已經(jīng)證實(shí)[4-5]，快速CXL的交聯(lián)效果比經(jīng)典CXL稍弱，主要表現(xiàn)為快速CXL后交聯(lián)線深度比經(jīng)典CXL后更淺，交聯(lián)線模糊不清、術(shù)后角膜生物力學(xué)強(qiáng)度增加程度不如經(jīng)典CXL顯著，快速CXL后患者圓錐角膜病情繼續(xù)進(jìn)展的概率要比經(jīng)典CXL高。人們推測(cè)，這兩種手術(shù)方案的療效差別可能與術(shù)中氧氣消耗的速度有關(guān)[6]。在交聯(lián)過程中，受紫外光照射激發(fā)的核黃素與角膜中的氧氣發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生活性氧，后者促使角膜膠原纖維之間發(fā)生交聯(lián)結(jié)合。隨著交聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)行，角膜中的氧氣會(huì)逐漸消耗，當(dāng)氧氣消耗導(dǎo)致角膜含氧量不足時(shí)，即使紫外光和核黃素充足，交聯(lián)反應(yīng)仍然無法充分完成[7]。而快速CXL方案中紫外光的照度為45 mW·cm-2，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于經(jīng)典CXL方案中的紫外光照度3.0 mW·cm-2。因此，與經(jīng)典CXL方案相比，快速CXL中的耗氧速度更快，術(shù)中氧氣含量不足的情況也更為嚴(yán)重。

從理論上講，紫外光脈沖模式能夠使角膜在照射間歇期補(bǔ)充氧氣，可能產(chǎn)生比紫外光連續(xù)模式更好的交聯(lián)效果，更適合在快速CXL手術(shù)中應(yīng)用[8-9]。Zhu等[10]研究發(fā)現(xiàn)去上皮pl-快速CXL能增強(qiáng)兔眼角膜生物力學(xué)強(qiáng)度，且效果要優(yōu)于連續(xù)模式。Peyman等[11]和Moramarco等[12]證實(shí)了去上皮pl-快速CXL所產(chǎn)生的交聯(lián)線位置要比連續(xù)模式更深。Sun等[13]研究了經(jīng)上皮pl-快速CXL術(shù)后1 a患者的圓錐角膜屈光度、角膜曲率變化，但沒有涉及術(shù)后交聯(lián)線深度等參數(shù)，因此對(duì)臨床工作的指導(dǎo)意義有限。本研究比較了去上皮pl-快速CXL和經(jīng)上皮pl-快速CXL之間的術(shù)后療效差異，結(jié)果顯示，手術(shù)前后患者散光度、角膜前表面曲率等參數(shù)均無顯著變化(均為P>0.05)，說明這兩種手術(shù)在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的治療效果是穩(wěn)定的；手術(shù)前后BCDVA、角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)等參數(shù)亦均無顯著變化(均為P>0.05)，說明這兩種術(shù)式在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的治療效果是安全的。此外，本研究結(jié)果顯示，這兩種手術(shù)的角膜最薄點(diǎn)厚度均比術(shù)前有明顯降低，說明這兩種手術(shù)均引發(fā)了明顯的角膜交聯(lián)反應(yīng)。兩種手術(shù)在術(shù)后均能產(chǎn)生角膜交聯(lián)線，術(shù)后6個(gè)月去上皮pl-快速CXL手術(shù)產(chǎn)生的角膜交聯(lián)線深度為(215.46±16.41)μm，經(jīng)上皮pl-快速CXL手術(shù)產(chǎn)生的角膜交聯(lián)線深度為(165.22±30.11)μm，說明交聯(lián)反應(yīng)主要發(fā)生在角膜前部和中部基質(zhì)層，去上皮pl-快速CXL引發(fā)的角膜交聯(lián)反應(yīng)深度比經(jīng)上皮pl-快速CXL更深。

本研究還發(fā)現(xiàn)，脈沖輸出模式?jīng)]有改變兩種術(shù)式之間的某些差異。例如，在本研究中，兩種術(shù)式術(shù)后交聯(lián)線深度差異的變化特點(diǎn)，與以往研究結(jié)果相一致[13-14]，說明脈沖輸出模式?jīng)]有改變紫外光在角膜中的穿透能力和逐漸消減的物理特性；角膜上皮依然是阻擋核黃素滲透和紫外光穿透的主要屏障之一。

需要說明的是，盡管本研究證明了去上皮pl-快速CXL和經(jīng)上皮pl-快速CXL臨床可行且安全，但是所采用的“脈沖照射間歇期補(bǔ)充氧氣”的脈沖輸出模式是否能夠產(chǎn)生比傳統(tǒng)的治療方案更顯著的交聯(lián)效果還不得而知。此外，和以往研究結(jié)果相比，本研究中兩組的術(shù)后交聯(lián)線依然要比經(jīng)典CXL后交聯(lián)線的位置要淺[15]，我們推測(cè)，無論是采用去上皮pl-快速CXL還是經(jīng)上皮pl-快速CXL，其交聯(lián)效果可能都無法比經(jīng)典CXL更好。目前已經(jīng)有基礎(chǔ)研究初步證實(shí)了我們的這種推測(cè)[16]。

總之，無論是去上皮pl-快速CXL還是經(jīng)上皮pl-快速CXL都安全可行，至少在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)能夠穩(wěn)定圓錐角膜病情，而其長(zhǎng)期臨床療效尚有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。