鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎的系統(tǒng)評價和meta分析

李玲娟 龔琦勝 杜孟芯 蔣槺 張勤修

慢性鼻竇炎(chronic rhinosinusitis,CRS)是鼻竇的化膿性炎癥，多由急性鼻竇炎發(fā)展而來，屬中醫(yī)“鼻淵”的范疇，多因外邪侵襲，或肺脾氣虛而犯病。目前慢性鼻竇炎在中國的發(fā)病率為8%，個別省市發(fā)病率甚至更高[1]，其以膿涕、鼻塞、頭痛、嗅覺減退為主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。在治療方面，西醫(yī)以抗生素、激素及術(shù)方式為主，多數(shù)可治愈，但對伴發(fā)哮喘、過敏者效果并不理想[2]，且手術(shù)治療，患者術(shù)后痛苦較大，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)相對較重。

鼻淵舒口服液為中成藥，具有疏風(fēng)清熱，祛濕排膿，通竅止痛之功?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提出，鼻淵舒口服液可降低炎癥因子的表達(dá)，從而減輕GRS的炎癥反應(yīng)[3]。鼻淵舒口服液在GRS的治療中應(yīng)用越來越廣泛，為此我們需要有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)來評判鼻淵舒口服液的療效及安全性。既往雖已有關(guān)于鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎的meta分析[4-5]，但納入研究過少，評價指標(biāo)單一，原始文獻(xiàn)質(zhì)量不高，分析結(jié)論可靠性低。故本研究旨在納入更多有關(guān)鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎的RCT研究，對臨床療效、不良反應(yīng)、鼻竇CT評分、VAS評分、嗜酸粒細(xì)胞數(shù)、復(fù)發(fā)情況幾方面進(jìn)行統(tǒng)計分析，從而評價鼻淵舒口服液對比西藥治療慢性鼻竇炎的療效及安全性，以期為鼻淵舒口服液在慢性鼻竇炎中的應(yīng)用提供更有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①原始資料為公開發(fā)表的文獻(xiàn)。②原始文獻(xiàn)中研究對象為慢性鼻竇炎患者。③原始文獻(xiàn)中研究類型為前瞻性隨機(jī)對照的人類實驗研究。④原始文獻(xiàn)中治療方法為保守治療，對照組干預(yù)措施為西藥，實驗組干預(yù)措施為鼻淵舒口服液或鼻淵舒口服液+對照。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原始文獻(xiàn)未公開發(fā)表。②原始文獻(xiàn)中研究對象非慢性鼻竇炎患者，或者不全是慢性鼻竇炎患者。③原始文獻(xiàn)中研究類型非前瞻性隨機(jī)對照的人類實驗研究。④原始文獻(xiàn)中治療方法不是保守治療，對照組干預(yù)措施不是西藥，實驗組干預(yù)措施不是鼻淵舒口服液或鼻淵舒口服液+對照。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索詞：包括干預(yù)措施(鼻淵舒口服液)和研究對象(慢性鼻竇炎、鼻淵)兩方面，語言限中英文。

檢索數(shù)據(jù)庫：包括CNKI、VIP、萬方、Pubmed、Embase、Cochrane圖書館、Medline、OVID數(shù)據(jù)庫。

檢索時間：各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年4月。

1.4 文獻(xiàn)及數(shù)據(jù)

根據(jù)預(yù)先制定的檢索策略進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，按照事先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。閱讀各原始文獻(xiàn)的題目及摘要進(jìn)行初步篩選，符合者或者不確定的文獻(xiàn)進(jìn)行全文通讀，得出最終納入文獻(xiàn)，提取符合納入的原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)并記錄，若有爭論則討論解決。

1.5 統(tǒng)計分析

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行meta分析，通過P值和I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，計算機(jī)效應(yīng)量選擇危險比(RR)或均數(shù)差值(MD)，并計算95%CI。當(dāng)P>0.1，I2<50%，則認(rèn)為異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2>50%，認(rèn)為異質(zhì)性大，則進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

根據(jù)預(yù)先制定的檢索策略，檢索了8個數(shù)據(jù)庫，最初獲得原始文獻(xiàn)245篇，去重后文獻(xiàn)100篇，按照事先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，最終納入文獻(xiàn)28篇。具體篩選過程如圖1所示。

圖1

2.2 納入研究特征

共納入28篇文獻(xiàn)，4734名患者，納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，其中有6篇未報道患者病程，有2篇報道了研究對象脫落情況，有22篇文獻(xiàn)實驗組干預(yù)措施為鼻淵舒口服液+對照，6篇為鼻淵舒口服液，詳見表1。

2.3 偏倚風(fēng)險

按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生方式，隨機(jī)分配方案的隱藏，是否對受試者、實驗人員實施盲法，是否對結(jié)局評估員施盲，結(jié)果數(shù)據(jù)完整情況，是否選擇性報告實驗結(jié)果，以及是否有其他偏倚來源。評價結(jié)果中，有10篇文獻(xiàn)描述了具體的隨機(jī)化方法，1篇文獻(xiàn)描述了分配隱藏方法，2篇描述了研究對象的脫落情況，納入文獻(xiàn)均無其他偏倚來源，均未選擇性報告實驗結(jié)果，所有文獻(xiàn)對受試者、實驗人員實施盲法，對結(jié)局評估員施盲均不詳，詳見圖2。

表1

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1療效

(1)主觀療效

共納入23項研究[2,6-27]，計算機(jī)效應(yīng)量選擇危險比(RR)，Meta分析顯示：(heterogeneity：Chi2=39.07，df=22(P=0.01)；I2=44%)，異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，[RR=1.19，95%CI(1.16，1.22)]，P<0.01(圖3)。

圖2

圖3

(2)CT評分療效

有4項研究報道了CT評分療效[20,26,28-29]，計算機(jī)效應(yīng)量選擇危險比(RR)，Meta分析顯示：(heterogeneity：Chi2=2.91，df=3(P=0.41)；I2=0%)，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，[RR=1.28，95%CI(1.14，1.45)]，P<0.01(圖4)。

圖4

2.4.2嗜酸粒細(xì)胞數(shù)變化

有2項研究具體描述了治療后嗜酸粒細(xì)胞數(shù)值[12,20]，計算機(jī)效應(yīng)量選擇均數(shù)差值(MD)，Meta分析顯示：(heterogeneity：Chi2=0.01，df=1(P=0.91)；I2=0%)，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，[MD=-5.66，95%CI(-6.19，-5.14)]，P<0.01(圖5)。

圖5

2.4.3VAS評分

有2項研究報道了治療后的總體VAS評分[28-29]，計算機(jī)效應(yīng)量選擇均數(shù)差值(MD)，Meta分析顯示：(heterogeneity：Chi2=1.04，df=1(P=0.31)；I2=3%，異質(zhì)性很低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，[MD=-1.89，95%CI(-2.36，-1.43)]，P<0.01(圖6)。

圖6

2.4.4復(fù)發(fā)情況

有2項研究具體描述了治療后實驗組與對照組的復(fù)發(fā)情況[12,19]，計算機(jī)效應(yīng)量選擇危險比(RR)，Meta分析顯示：(heterogeneity：Chi2=0.09，df=1(P=0.76)；I2=0%)，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，[RR=0.23，95%CI(0.13，0.41)]，P<0.01(圖7)。

圖7

2.4.5不良反應(yīng)

有10項研究報道了不良反應(yīng)情況[2,6,18-19,21,26-27,29,30-31]，但其中1項研究未分別說明實驗組與對照組的不良反應(yīng)例數(shù)[26]，故我們的此項分析共納入9項研究，計算機(jī)效應(yīng)量選擇危險比(RR)，Meta分析顯示：(heterogeneity：Chi2=12.97，df=8(P=0.11)；I2=38%)，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，[RR=0.41，95%CI(0.29，0.57)]，P<0.01(圖8)。

圖8

2.4.6CT評分

有6項研究報道了治療后的CT評分，我們將6項研究進(jìn)行了meta分析，計算機(jī)效應(yīng)量選擇均數(shù)差值(MD)，分析顯示異質(zhì)性很大，后進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性仍然很大，研究不具有可比性，故在此我們不予報道此項結(jié)果。

2.4.7發(fā)表偏倚

以主觀有效率為指標(biāo)進(jìn)行偏倚分析，通過“漏斗圖”進(jìn)行表達(dá)。由圖可見，各研究均分布在區(qū)間范圍內(nèi)，但各研究的對稱性相對較差，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，詳見圖9。

圖9

3 討論

慢性鼻竇炎是鼻科常見鼻病，其中上頜竇炎癥發(fā)病更高。據(jù)目前的流行病學(xué)調(diào)查示，慢性鼻竇炎的發(fā)病率約為5%～12%，且受其他鼻病掩蓋的影響，該數(shù)據(jù)值可能更高。有研究表示，慢性鼻竇炎患者普遍存在心理健康問題，如焦慮、抑郁等[32]，這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。鼻淵舒口服液為中成藥，是熊大經(jīng)教授根據(jù)《素問》中“ 膽移熱于腦，則辛頞鼻淵，鼻淵者，濁涕下不止也”的理論，結(jié)合其臨床經(jīng)驗而成的驗方。多年臨床應(yīng)用證實其療效肯定，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也表明,該方可降低鼻-鼻竇表皮葡萄球菌的生長，具有一定的抑菌和殺菌作用[33]。

鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎在臨床中應(yīng)用已久，許多臨床研究報道了鼻淵舒口服液的療效及安全性情況，故已有研究者對此進(jìn)行了統(tǒng)計評估。雖已有關(guān)于鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎的meta分析，但我們此次統(tǒng)計分析仍具有優(yōu)勢：從研究數(shù)量上看，我們的meta分析，根據(jù)預(yù)先制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入28項研究，與既往的meta分析相比，納入了許多新更新的RCT臨床研究，研究數(shù)量大大增加。從評價指標(biāo)上看，以往的meta分析，僅以療效為主要終點指標(biāo)，而我們的meta分析評價指標(biāo)包括療效、不良反應(yīng)、鼻竇CT評分、VAS評分、嗜酸粒細(xì)胞數(shù)、復(fù)發(fā)情況幾方面，從而減少了偏倚，提高了統(tǒng)計結(jié)果的可信度。

本次系統(tǒng)評估結(jié)果顯示：(1)療效方面：因納入研究療效評價有別，故我們分別進(jìn)行了主觀療效及CT評分效率的統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示實驗組的療效均優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計意義(P<0.01)，說明鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎的療效優(yōu)于西藥。(2)嗜酸粒細(xì)胞數(shù)變化方面：我們發(fā)現(xiàn)實驗組治療后的嗜酸粒細(xì)胞數(shù)少于對照組，差異具有統(tǒng)計意義，說明鼻淵舒口服液改善嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)值要優(yōu)于西藥。(3)VAS評分方面：研究結(jié)果顯示，實驗組治療后的總體VAS評分低于對照組，差異具有統(tǒng)計意義，說明鼻淵舒口服液在改善患者病情程度方面要優(yōu)于西藥。(4)不良反應(yīng)方面：統(tǒng)計結(jié)果顯示，實驗組總體不良反應(yīng)的發(fā)生低于對照組，差異具有統(tǒng)計意義，且研究中并無嚴(yán)重不良反應(yīng)的報道，說明鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎的不良反應(yīng)輕微，安全性較高。(5)復(fù)發(fā)情況方面：通過統(tǒng)計分析我們發(fā)現(xiàn)，實驗組的復(fù)發(fā)率要低于對照組，差異具有統(tǒng)計意義，說明鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎穩(wěn)定性較好，復(fù)發(fā)率低于西藥。(6)鼻竇CT評分方面：此統(tǒng)計分析共納入6項研究，但分析結(jié)果顯示異質(zhì)性過大，進(jìn)行敏感性分析后異質(zhì)性仍未降低，雖統(tǒng)計結(jié)果顯示P<0.01，差異具有統(tǒng)計意義，但不具有可比性，故此項統(tǒng)計的最終結(jié)果不予報道。

從以上結(jié)果我們可以看出，鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎在臨床療效、嗜酸粒細(xì)胞數(shù)、VAS評分、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)情況幾方面都優(yōu)于西藥。但由于原始文獻(xiàn)報道的限制，在嗜酸粒細(xì)胞數(shù)、VAS評分、復(fù)發(fā)情況的統(tǒng)計分析中納入的研究較少，降低了這三項統(tǒng)計分析的可信度，且由于納入研究的異質(zhì)性，導(dǎo)致鼻竇CT評分統(tǒng)計結(jié)果的可比性缺失。此外，雖然和以往的meta分析相比，本統(tǒng)計分析納入的研究數(shù)量大大增加，樣本量提高，評價指標(biāo)更全面，可信度更高。但從偏倚風(fēng)險來看，納入研究多數(shù)設(shè)計不足，研究質(zhì)量不高，使得本統(tǒng)計分析結(jié)果的可信度相對降低。另外漏斗圖提示各研究可能存在發(fā)表性偏倚，考慮可能與納入研究均為中文有關(guān)。為此我們需要納入更多國內(nèi)外高質(zhì)量的RCT研究來彌補(bǔ)這一缺陷，也希望今后的RCT研究在評價指標(biāo)方面不要局限于單一的指標(biāo)，盡量從多方面來評估鼻淵舒口服液的療效及安全性。另外鼻淵舒口服液屬中成藥，其組成包括蒼耳子，辛夷，薄荷，白芷，黃芩，梔子，柴胡，細(xì)辛，川芎，黃芪，川木通，桔梗，茯苓，主要功效為除濕、清熱、祛風(fēng)、排膿、通竅，適用于肺經(jīng)風(fēng)熱或膽腑郁熱型的鼻竇炎患者，但納入的研究中均無研究對象中醫(yī)證型的報道，需提醒的是我們在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意辯證論治，不可一概而論。

4 結(jié)論

鼻淵舒口服液治療慢性鼻竇炎在臨床療效、嗜酸粒細(xì)胞數(shù)、VAS評分、不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)情況幾方面均優(yōu)于西藥，療效好，安全性高，但需要納入更多國內(nèi)外高質(zhì)量的RCT研究支持這一結(jié)論。