阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療子癇前期療效的Meta分析

任中連 李艷琴

成都市雙流區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，四川成都 610200

子癇前期（pre-eclampsia，PE）作為妊娠期高血壓疾病的一種，是致使孕產(chǎn)婦與圍產(chǎn)兒死亡的重要因素之一[1-2]。有研究顯示，導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡因素中，PE位列第三，僅次于出血與血栓，每年全球約6萬(wàn)多孕產(chǎn)婦死于PE[3]。PE對(duì)母體和胎兒都有嚴(yán)重影響，如不及時(shí)進(jìn)行有效治療，母體可出現(xiàn)高血壓、肝損傷、腎損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、卒中、肺水腫、心肌病、胎盤(pán)早剝等并發(fā)癥；胎兒可出現(xiàn)宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（IUGR）、早產(chǎn)、呼吸窘迫綜合征等并發(fā)癥甚至死亡[4]。當(dāng)出現(xiàn)PE合并HELLP綜合征、肝出血或破裂、DIC、急性腎損傷和肺水腫時(shí)，病死率將明顯增加[5]。同時(shí)PE還會(huì)對(duì)再次妊娠造成嚴(yán)重的不良影響，即有PE病史的女性有25%～65%的可能復(fù)發(fā)子癇前期，3%的可能發(fā)生胎盤(pán)早剝，10%的可能發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限[6]。

目前，臨床上普遍采用抗凝治療PE，藥物上多選用阿司匹林與低分子肝素（LMWH）。阿司匹林防治PE的有效性與安全性已得到證實(shí)[7]，而針對(duì)LMWH防治PE，國(guó)外的臨床研究報(bào)道中多為預(yù)防性應(yīng)用，對(duì)于已經(jīng)診斷PE的治療性應(yīng)用的研究報(bào)道甚少，而國(guó)內(nèi)大部分的研究報(bào)道是關(guān)于PE的治療性應(yīng)用[8]。因此，阿司匹林聯(lián)合LMWH治療PE的有效性及安全性尚存爭(zhēng)議，本研究采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿司匹林聯(lián)合LMWH治療PE的有效性，為臨床上合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：已公開(kāi)發(fā)表的中、英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象：滿足PE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)的制定參照高等學(xué)校教材第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》或《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》[9]的相關(guān)內(nèi)容。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組患者接受常規(guī)解痙降壓治療或常規(guī)解痙降壓治療+單藥，密切監(jiān)護(hù)孕婦及胎兒狀態(tài)，積極對(duì)癥處理；觀察組患者在常規(guī)解痙降壓治療的基礎(chǔ)上增加口服阿司匹林與皮下注射LMWH治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：①FIB（g/L）；② APTT（s）；③ PT（s）；④血小板計(jì)數(shù)（×109/L）；⑤ D- 二聚體（D-D）（mg/L）；⑥收縮壓（mm Hg）；⑦舒張壓（mm Hg）；⑧ 24h尿蛋白定量（g/d）；⑨母嬰結(jié)局包括早產(chǎn)、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒窒息、新生兒死亡的發(fā)生情況。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 缺乏對(duì)照組的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)存在嚴(yán)重錯(cuò)誤或存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)；存在抄襲嫌疑的文獻(xiàn)取發(fā)表時(shí)間靠前的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)（百度學(xué)術(shù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等）與英文數(shù)據(jù)庫(kù)（Web of Science、PubMed、Cochrane Library 等）。中文檢索詞（阿司匹林；肝素；低分子肝素；子癇前期；治療；療效）、英文檢索詞（aspirin; heparin；low-molecular-weight heparin；pre-eclampsia；treatment; efficacy）。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年3月1日。

1.3 文章質(zhì)量與偏倚評(píng)價(jià)

采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)提取的研究進(jìn)行質(zhì)量與偏倚評(píng)價(jià)。具體從以下6個(gè)方面設(shè)計(jì)的7個(gè)條目對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）樣本選擇（包括隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏）；（2）方案實(shí)施（包括對(duì)研究者和受試者施盲）；（3）結(jié)果測(cè)量（研究結(jié)局盲法評(píng)價(jià)）；（4）隨訪（結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性）；（5）報(bào)告（選擇性報(bào)告研究結(jié)果）；（6）其他偏倚來(lái)源。每個(gè)條目依據(jù)以“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”和“不清楚”作為偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果[10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。以比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為計(jì)數(shù)資料合并效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量；以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）及其95%置信區(qū)間（95%CI）作為計(jì)量資料合并效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，若各研究間異質(zhì)性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05或I2＜50%），合并效應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 納入研究基本信息、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢索得到中文相關(guān)文獻(xiàn)236篇、英文相關(guān)文獻(xiàn)42篇；閱讀摘要及全文排除后最終納入16篇文獻(xiàn)[11-26]，共計(jì)1928例患者（對(duì)照組960例，觀察組968例）。納入研究基本信息、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)見(jiàn)表1。

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量及偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

16項(xiàng)研究均為RCT[11-26]，Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)結(jié)果如下：（1）僅 4 項(xiàng)研究[11，16，24-25]未闡述合理的隨機(jī)方法；（2）12項(xiàng)研究[12-23]鑒于倫理原因，未采用盲法，但綜述作者判定結(jié)局不太可能受盲法缺失的影響，1項(xiàng)研究[11]采用雙盲，2項(xiàng)研究[24-25]未描述孕婦的知情情況與倫理情況；（3）鑒于倫理學(xué)原因，13項(xiàng)研究[11-23]均未采用隨機(jī)化隱藏；（4）均未描述對(duì)結(jié)局進(jìn)行盲法評(píng)價(jià)，但綜述作者判定結(jié)局中不太可能受盲法缺失的影響；（5）均無(wú)缺失數(shù)據(jù)，3 項(xiàng)研究[14，20，22]結(jié)局指標(biāo)不完整；（6）均對(duì)預(yù)先設(shè)定的指標(biāo)進(jìn)行報(bào)道，未發(fā)現(xiàn)存在報(bào)告偏倚的研究；（7）其他偏倚中，1項(xiàng)研究[16]的基礎(chǔ)資料存在顯著差異。納入文獻(xiàn)質(zhì)量及偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 風(fēng)險(xiǎn)偏倚總圖

2.3 Meta結(jié)果分析

2.3.1 產(chǎn)前孕婦相關(guān)指標(biāo) 7 項(xiàng)研究[12-13，15-17，21，26]報(bào)道FIB（g/L）水平（I2=89%）；11 項(xiàng)研究[11，13，15-17，19，21，23-26]報(bào)道 APTT（s）水平（I2=75%）；9 項(xiàng)研究[13，15-17，19，21，24-26]報(bào)道 PT（s）水平（I2=87%）；4 項(xiàng)研究[11，13，19，24]報(bào)道血小板計(jì)數(shù)（×109/L）水平（I2=76%）；5項(xiàng)研究[16-17，19，21，25]報(bào)道 D-D（g/d）水平（I2=75%）；6 項(xiàng)研究[12-13，15，18，21，26]報(bào)道 SBP（mm Hg）水平（I2=83%）；8 項(xiàng) 研 究[12-13，15，18，21，24-26]報(bào) 道 DBP（mm Hg）水 平（I2=87%）；5 項(xiàng) 研 究[18，21，23-24，26]報(bào) 道 24h 尿 蛋白定量（g/d）水平（I2=97%）；均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P均＜0.001），均采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)其進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示：阿司匹林聯(lián)合LMWH能改善PE患者血漿纖維蛋白原（FIB）[SMD=-2.87，95%CI（-3.52，-2.23），P＜ 0.001）]、活化部分凝血活酶時(shí) 間（APTT）[SMD=0.68，95%CI（0.43，0.92），P＜ 0.001]、凝血酶原時(shí)間（PT）[SMD=0.94，95%CI（0.56，1.32），P＜ 0.001]、血小板計(jì)數(shù) [SMD=-0.17，95%CI（-0.52，0.18），P＜ 0.001）]、D-D[SMD=-1.14，95%CI（-1.57，-0.72），P＜ 0.001]，能降低血壓和24h尿蛋白定量（g/d）水平，（SBP）[SMD= -0.74，95%CI（-1.15，-0.33），P＜ 0.001]、（DBP）[SMD=-0.98，95%CI（-1.36，-0.60），P＜ 0.001]、24h 尿蛋白定量 [SMD=-1.65，95%CI（-2.87，-0.52），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖2。

圖2 兩組患者產(chǎn)前孕婦相關(guān)指標(biāo)的Meta分析森林圖

2.3.2 母嬰結(jié)局 部分研究報(bào)道母嬰結(jié)局，各報(bào)道不同母嬰結(jié)局間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），故采用固定效應(yīng)模型對(duì)不同母嬰結(jié)局進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：阿司匹林聯(lián)合LMWH能降低PE患者早產(chǎn)率[OR=0.46，95%CI（0.26，0.82），P＜0.05]、胎盤(pán)早剝率[OR=0.29，95%CI（0.14，0.61），P＜0.05]、 胎 兒生 長(zhǎng) 受 限 率 [OR=0.28，95%CI（0.13，0.61），P＜ 0.05]、新生兒窒息率 [OR=0.34，95%CI（0.19，0.60），P＜ 0.05]、新生兒死亡率 [OR=0.26，95%CI（0.02，0.94），P＜ 0.05]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者母嬰結(jié)局的Meta分析森林圖

2.4 納入發(fā)表文獻(xiàn)敏感性分析

采用逐一剔除方法，將剩下的研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果與未剔除之前的Meta分析結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)二者基本一致。因此敏感性分析結(jié)果說(shuō)明本次研究結(jié)果基本穩(wěn)定，納入文獻(xiàn)具有一定代表性。

3 討論

PE病因、發(fā)病機(jī)制尚且不完全明了，發(fā)病機(jī)制可能為胎盤(pán)供血不足和子宮螺旋動(dòng)脈滋養(yǎng)細(xì)胞重塑缺陷導(dǎo)致血管收縮、大量炎癥反應(yīng)和血小板聚集所致[27]。其基本病理生理變化表現(xiàn)為全身細(xì)小動(dòng)脈痙攣、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，繼發(fā)全身各系統(tǒng)灌流減少，多器官損傷，嚴(yán)重威脅母嬰健康[28]。而莊彩霞等[29]針對(duì)2016年10月1日～2017年9月30日國(guó)內(nèi)10個(gè)省份的14家具有代表性的醫(yī)院進(jìn)行回顧性分析中國(guó)人群PE的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素，分析結(jié)果顯示國(guó)內(nèi)PE的發(fā)生率為4.2%，發(fā)生PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包含慢性高血壓病史、既往PE病史、BMI≥28kg/m2、腎臟疾病、多胎妊娠、心臟病等，但其研究并未提示阿司匹林是子癇前期發(fā)病的獨(dú)立保護(hù)因素。目前國(guó)內(nèi)臨床上普遍采用阿司匹林與LMWH防治PE。研究顯示，低劑量阿司匹林可降低PE的發(fā)病率及死亡率，2018年國(guó)際妊娠期高血壓研究學(xué)會(huì)（ISSHP）指南推薦：對(duì)于存在PE高危因素的孕婦，推薦從妊娠早期到36周或到早產(chǎn)臨產(chǎn)時(shí)這期間使用100～150mg/d阿司匹林[30]。蔣維貞等[31]綜合國(guó)外研究結(jié)果分析得出，LMWH用于妊娠期有足夠的安全性，但鑒于合理且高質(zhì)量的臨床設(shè)計(jì)較少，因此目前關(guān)于LMWH對(duì)PE的治療機(jī)制尚不十分明確（可能不僅僅限于抗凝作用）。從目前能查到的少量高質(zhì)量文獻(xiàn)的研究結(jié)果顯示，目前LMWH對(duì)PE的療效尚存爭(zhēng)議，這可能和研究對(duì)象的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)存在差異、研究對(duì)象間存在其他偏倚（如本身的疾病狀態(tài)）有關(guān) 。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)出現(xiàn)較多阿司匹林聯(lián)合LMWH治療PE的研究，本文檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道，采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)阿司匹林聯(lián)合LMWH治療PE的療效。分析結(jié)果顯示，阿司匹林聯(lián)合LMWH治療PE的療效較常規(guī)解痙降壓治療或常規(guī)解痙降壓+單藥治療更佳，且在一定程度上能改善母嬰結(jié)局。但本研究存在以下局限：（1）國(guó)外阿司匹林聯(lián)合LMWH對(duì)PE多以預(yù)防性研究為主，本文未檢索到相關(guān)治療性的報(bào)道，因此本文缺乏高質(zhì)量的國(guó)外研究支持；（2）部分納入文獻(xiàn)對(duì)基線指標(biāo)報(bào)道不完整（缺少孕周、孕產(chǎn)次情況等方面的描述）；（3）本研究納入文獻(xiàn)中研究對(duì)象的篩選及治療方案存在一定差異；（4）納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)不盡一致；（5）大部分指標(biāo)存在異質(zhì)性，但鑒于數(shù)量有限，因此不足以分亞組討論。綜上所述，阿司匹林聯(lián)合LMWH治療PE的療效較常規(guī)解痙降壓治療或常規(guī)解痙降壓+單藥治療更佳，且在一定程度上能改善母嬰結(jié)局，值得臨床推廣，但還需嚴(yán)格設(shè)計(jì)、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。