桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)療效的Meta分析

丁炟之 祝偉偉 李康琪 程麗艷 楊 洋 陸叢笑▲

1.煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院,山東煙臺(tái) 264003；2.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院,山東煙臺(tái) 264000

黃褐斑是一種面部獲得性色素增加性皮膚病，表現(xiàn)為黑色或褐色的面部對(duì)稱性色素沉著，俗稱蝴蝶斑，夏重冬輕[1-2]。黃褐斑的發(fā)生通常與內(nèi)分泌激素紊亂、患者疲勞躁郁、過(guò)多的紫外線照射等因素有關(guān)[3]。而這些因素也是導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)的重要原因，所以黃褐斑與月經(jīng)失調(diào)經(jīng)常共同或先后發(fā)生。黃褐斑影響患者外貌，而月經(jīng)失調(diào)在嚴(yán)重時(shí)可能會(huì)發(fā)展為閉經(jīng)、不孕，給患者生活造成較大的痛苦[4]。臨床常用治療手段包括外用氫醌類、口服維生素、物理治療、激素治療、中藥治療等[5]。桃紅四物湯是臨床上常用的一種傳統(tǒng)中藥方劑，可調(diào)攝氣血、滋陰益氣、活血化瘀、養(yǎng)血活血[6]。較多臨床試驗(yàn)表明，桃紅四物湯加減可有效改善黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)，但臨床缺乏較高等級(jí)的證據(jù)系統(tǒng)地評(píng)價(jià)桃紅四物湯加減對(duì)黃褐斑和月經(jīng)不調(diào)的療效。因此，本研究對(duì)桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)的療效進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床治療提供更好的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn) 數(shù) 據(jù) 庫(kù)（sinomed）、Pubmed、Embase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，以“四物湯”“月經(jīng)不調(diào)”“黃褐斑”等為檢索詞，檢索自數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)截止到2019年6月的文獻(xiàn)資料。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象：臨床診斷為黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)的患者；（2）干預(yù)措施：以桃紅四物湯為主要干預(yù)手段，不限方劑中各藥材的加減、用量治療3個(gè)月以上；（3）對(duì)照措施：常規(guī)西醫(yī)治療，包括口服維生素C、維生素E，同時(shí)外用維甲酸面霜治療3個(gè)月以上；（4）結(jié)局指標(biāo)：治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)的臨床有效率（有效例數(shù)=全部例數(shù)-無(wú)效例數(shù)），無(wú)效指的是黃褐斑的面積或顏色、月經(jīng)不調(diào)的癥狀均無(wú)改變；（5）研究方法：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不限隨機(jī)方法、盲法。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）患者為妊娠、哺乳期婦女；（2）綜述、信件、社論等文章；（3）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（4）數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；（5）治療組除使用常規(guī)治療、桃紅四物湯治療外，還聯(lián)合應(yīng)用了針灸等其他治療手段；（6）未明確描述月經(jīng)不調(diào)或黃褐斑診斷標(biāo)準(zhǔn)或診斷標(biāo)準(zhǔn)與大部分研究所用標(biāo)準(zhǔn)不同的文獻(xiàn)；（7）文獻(xiàn)來(lái)源的影響力較差的研究。

1.3 資料的提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

使用Endnote對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行專業(yè)管理，文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)由兩名接受過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的評(píng)價(jià)者進(jìn)行，當(dāng)遇到分歧時(shí)，兩名評(píng)價(jià)者進(jìn)行討論或?qū)⒎制缃唤o第三方處理。文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行，從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法的實(shí)施、不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)告和其他偏倚來(lái)源六個(gè)方面對(duì)資料的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。并對(duì)資料中的作者、發(fā)表年份、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等信息進(jìn)行了提取。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析工具軟件RevMan5.3進(jìn)行分析。通過(guò)χ2檢驗(yàn)確定異質(zhì)性，若判斷研究同質(zhì)（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，若檢驗(yàn)結(jié)果顯示異質(zhì)（P＜0.05，I2≥50%），則選用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，可信區(qū)間為95%。

2 結(jié)果

2.1 納入資料的基本特征

（1）資料來(lái)源：網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索得到文獻(xiàn)共122篇，其中萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)44篇、中國(guó)知網(wǎng)26篇、維普數(shù)據(jù)庫(kù)25篇、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)27篇，Pubmed、embase、Cochrane Library均未檢索到相關(guān)文獻(xiàn)資料，按入排標(biāo)準(zhǔn)篩選后共納入6項(xiàng)研究[6-11]。用PRISMA流程圖記錄文獻(xiàn)的篩選過(guò)程，見(jiàn)圖1。（2）研究對(duì)象特征：共納入616名患者，其中對(duì)照組308名，均行口服維生素C、維生素E，并外用維甲酸面霜治療3個(gè)月以上；實(shí)驗(yàn)組308名，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給桃紅四物湯加減治療。所有研究均采用了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[12]對(duì)月經(jīng)不調(diào)進(jìn)行診斷，《黃褐斑臨床診斷和療效判斷準(zhǔn)則》[13]對(duì)黃褐斑進(jìn)行診斷。見(jiàn)表1。5項(xiàng)研究[6，8-11]對(duì)療效分級(jí)的定義可總結(jié)歸納如下。（1）治愈：月經(jīng)恢復(fù)正常，黃褐斑消失；（2）顯效：月經(jīng)狀態(tài)顯著改善并趨向正常，即由重轉(zhuǎn)輕；黃褐斑面積或顏色顯著消褪；（3）有效：月經(jīng)狀態(tài)改善，即由重轉(zhuǎn)中或由中轉(zhuǎn)輕，黃褐斑情況有所改善；（4）無(wú)效：月經(jīng)狀態(tài)和黃褐斑狀態(tài)均未改善，甚至加重。何雪萍[7]的研究中療效只分了顯著、有效和無(wú)效三級(jí)，但由于本文的結(jié)局指標(biāo)為有效率，即非無(wú)效的全部病例視為有效，故此分級(jí)方法不影響結(jié)果。對(duì)月經(jīng)不調(diào)癥狀的“重”“中”“輕”的判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

表1 資料基本特征

2.2 納入資料的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)所納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。納入的6篇文獻(xiàn)均將研究方法描述為隨機(jī)，其中4篇文獻(xiàn)詳細(xì)描述了所采用的隨機(jī)方法；所有研究均無(wú)有關(guān)分配隱藏的表述；沒(méi)有研究在雙盲的狀態(tài)下進(jìn)行；所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整；所有研究均不清楚是否存在選擇性報(bào)道結(jié)果，以及是否存在其他偏倚。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估結(jié)果

2.3 桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)有效率的Meta分析

納入的6項(xiàng)研究包括616例患者，其中實(shí)驗(yàn)組308例患者，對(duì)照組308例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0，P=0.91顯示各研究之間具有較好的同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，對(duì)比維生素合用面霜的常規(guī)療法，桃紅四物湯加減治療對(duì)于改善黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)有優(yōu)勢(shì)，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI（1.12，1.27），P＜0.00001]，見(jiàn)圖3。

圖3 桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)療效的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)的有效率作倒漏斗圖?？梢杂^察到倒漏斗圖兩側(cè)呈不對(duì)稱分布，提示存在發(fā)表偏倚，即可能有陰性結(jié)果未被發(fā)表的現(xiàn)象，見(jiàn)圖4。

2.5 亞組分析

納入本研究的6篇文獻(xiàn)中，有5篇對(duì)黃褐斑面積的變化進(jìn)行了描述，共包括532例患者，其中實(shí)驗(yàn)組266例，對(duì)照組266例。異致性檢驗(yàn)結(jié)果I2=0，P=0.54，研究同質(zhì)性良好，對(duì)黃褐斑面積改善情況進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示桃紅四物湯加減治療對(duì)比維生素加面霜治療結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.01，95%CI（0.85，1.16），P＜ 0.00001]，見(jiàn)圖5。

表2 月經(jīng)不調(diào)診斷標(biāo)準(zhǔn)

圖4 桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)療效的倒漏斗圖

圖5 桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)黃褐斑面積變化的Meta分析

3 討論

黃褐斑是一種獲得性面部色素代謝異常的對(duì)稱性皮膚病，普遍認(rèn)為黃褐斑的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還沒(méi)有黃褐斑發(fā)病機(jī)制的確切結(jié)論，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為黃褐斑的發(fā)生與肝氣郁結(jié)、情志不遂、脾虛失運(yùn)、腎水虧耗、氣滯血瘀等有關(guān)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究則認(rèn)為紫外線輻射、遺傳、自由基、微生物代謝、屏障損傷等是導(dǎo)致黃褐斑產(chǎn)生的因素[14-16]。育齡期女性常發(fā)月經(jīng)不調(diào)，可能是由節(jié)食、失眠、藥物、心理等誘發(fā)的[17]。

桃紅四物湯的主要功效為養(yǎng)血活血、活血化瘀[18]，出自清·吳謙等所著的《醫(yī)宗金鑒》，主要由熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎、桃仁、紅花組成[19]，方中熟地黃、白芍滋陰養(yǎng)血、補(bǔ)腎填精，當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花活血化瘀，再加減其他補(bǔ)血通經(jīng)的藥材，主治婦女月經(jīng)先期屬瘀血者[20-21]。對(duì)桃紅四物湯進(jìn)行提取分離，在水提部位得到苯甲酸、苦杏仁苷、白芍苷R1、阿魏酸，醇提得到琥珀酸、十六烷酸、二十烷酸、二十四烷酸、香草醛、對(duì)羥基苯甲醛、豆甾醇、β-谷甾醇、膽甾醇、十六烷酸甘油脂、D-甘露糖、胡蘿卜苷，揮發(fā)油中得到肉豆蔻酸、月桂酸、棕櫚酸、十八碳烯酸、藁本內(nèi)酯、苯甲醛等65種成分，此外，桃紅四物湯中還包括除錫以外的15種人體必備的微量元素[22]。水提、醇提和多糖在藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中都表現(xiàn)出了有效的增加微循環(huán)血流量效果，其中多糖組效果優(yōu)于水提醇沉上清組[23]，提示多糖成分是桃紅四物湯調(diào)節(jié)微循環(huán)血流量的主要有效成分，通過(guò)調(diào)節(jié)微循環(huán)血流量改善氣滯血瘀狀況以達(dá)到治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)的目的。這可能也證明了氣滯血瘀狀況確實(shí)是導(dǎo)致黃褐斑及月經(jīng)不調(diào)的發(fā)病機(jī)制之一。

納入的6項(xiàng)研究中，有4項(xiàng)詳細(xì)描述了隨機(jī)方法，沒(méi)有研究采用雙盲的方法，但由于桃紅四物湯為口服液體制劑，而對(duì)照組使用的維生素為片劑，面霜可視為乳膏劑，兩組之間制劑形態(tài)差異大，盲法無(wú)法得到有效的實(shí)施，故是否施盲在本研究中沒(méi)有意義。倒漏斗圖顯示存在較大的發(fā)表偏倚，且本評(píng)價(jià)納入的研究質(zhì)量偏低，可能還需納入更多高質(zhì)量、報(bào)告陰性結(jié)果的研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期在未來(lái)能夠更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

此外，結(jié)果顯示桃紅四物湯加減對(duì)比常規(guī)治療對(duì)黃褐斑面積的改善MD值的置信區(qū)間（0.85，1.16）包含1，說(shuō)明兩組間對(duì)黃褐斑的治療差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]到桃紅四物湯治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)有效率與常規(guī)療法比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能說(shuō)明桃紅四物湯對(duì)于黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)的治療效果是更有優(yōu)勢(shì)的。值得注意的是，由于納入的研究對(duì)月經(jīng)不調(diào)的評(píng)分方法并沒(méi)有進(jìn)行詳細(xì)描述，這可能導(dǎo)致對(duì)月經(jīng)改善情況的賦分具有較強(qiáng)的主觀性，故并未對(duì)月經(jīng)評(píng)分的改變進(jìn)行Meta分析。因此，未來(lái)需要更明確規(guī)定評(píng)分辦法的研究來(lái)對(duì)桃紅四物湯改善月經(jīng)評(píng)分的效果進(jìn)行分析。

綜上所述，桃紅四物湯加減治療黃褐斑伴月經(jīng)不調(diào)與常規(guī)療法有效率的優(yōu)勢(shì)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對(duì)黃褐斑面積的改善也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于評(píng)價(jià)納入的研究質(zhì)量不高，也缺少報(bào)告陰性結(jié)果的研究，未來(lái)亟需更多高質(zhì)量的臨床研究對(duì)此結(jié)論進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。