Atezolizumab在廣泛期小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用價(jià)值

【摘要】肺小細(xì)胞癌是一種以惡性程度高，生長(zhǎng)速度快，預(yù)后差為特點(diǎn)的惡性腫瘤。長(zhǎng)期以來(lái)，化療和放療一直是肺小細(xì)胞癌主要的治療方法，依托泊苷與鉑類藥物（順鉑或卡鉑）聯(lián)合化療是其主要的治療模式。近年來(lái)，隨著對(duì)肺小細(xì)胞癌生物學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷深入以及現(xiàn)有的化療模式并不能改善生存獲益問(wèn)題的凸顯，各類新型藥物逐漸被開(kāi)發(fā)出來(lái)并應(yīng)用于臨床，其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑取得了令人鼓舞的進(jìn)展，以程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）為抗原的單克隆抗體Atezolizumab已經(jīng)在廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的聯(lián)合化療中位于一線位置。本文結(jié)合近年來(lái)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就Atezolizumab在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療中的價(jià)值進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】廣泛期小細(xì)胞肺癌;免疫檢查點(diǎn)抑制劑;PD-1 PD-L1;Atezolizumab

【中圖分類號(hào)】R734.2? ? ? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2020.14.267

前言

小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一種神經(jīng)內(nèi)分泌起源的侵襲性癌癥，與吸煙密切相關(guān)。其病理生理學(xué)難以捉摸，在過(guò)去的幾十年中患者的預(yù)后基本都很差，治療效果的改善也很小，是美國(guó)國(guó)家癌癥研究所指定的頑固性惡性腫瘤[1]。由于治療選擇有限，目前廣泛期小細(xì)胞肺癌的5年生存率僅為3–6%左右[2]，尋求更好的治療藥物一直是小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域亟待解決的難題。近年來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的快速發(fā)展，以PD-L1為靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的單抗Atezolizumab被應(yīng)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌的聯(lián)合化療中并取得顯著的臨床效果。本文就PD-L1抑制劑Atezolizumab治療廣泛期小細(xì)胞肺的基本原理，臨床效果和未來(lái)的前景進(jìn)行綜述。

1? Atezolizumab的基本原理

2018年James P.Allison和Tasuku Honjo憑借發(fā)現(xiàn)了治療癌癥的新方法—免疫調(diào)節(jié)抑制獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他們發(fā)現(xiàn)PD-1和CTLA-4在免疫功能中起著“剎車”的作用，并提出對(duì)免疫檢查點(diǎn)進(jìn)行抑制可以重新激活T細(xì)胞并更有效地消除癌細(xì)胞[3]，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也正是Atezolizumab的藥物原理。

PD-1/PD-L1是人體內(nèi)一組正常的免疫檢查點(diǎn)[4]，PD-1是一種55-kDa的I型跨膜糖蛋白[5]，在腫瘤特異性T細(xì)胞上高度表達(dá)[6]，PD-L1（B7-H1）是PD-1的配體[7]。PD-L1在多種不同類型的細(xì)胞中廣泛表達(dá)，用于控制組織持續(xù)炎癥反應(yīng)后的自身免疫反應(yīng)，是生理性外周免疫耐受的主要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞正是利用PD-L1作為分子“盾牌”來(lái)減弱T細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)，肺癌細(xì)胞表面能夠表達(dá)PD-L1，并能夠采用正常細(xì)胞免疫耐受的方法與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合發(fā)出抑制性信號(hào)，使其免于T細(xì)胞的識(shí)別和殺傷造成免疫逃逸[8]。

Atezolizumab是一種單克隆抗編程死亡配體1（PD-L1）抗體，進(jìn)入人體后能夠與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，阻斷PD-L1與PD-1之間的抑制信號(hào)，從而恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，摧毀腫瘤細(xì)胞。另外由于小細(xì)胞肺癌的腫瘤細(xì)胞具有一定的免疫原性，Atezolizumab能夠與之產(chǎn)生反應(yīng)進(jìn)一步殺滅腫瘤細(xì)胞。

2? Atezolizumab的臨床意義

在2016年6月6日至2017年5月31日之間，一項(xiàng)名為IMpower133的Atezolizumab的I期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明了在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中，在原有的化療模式中增加Atezolizumab能夠延長(zhǎng)患者的中位生存期，降低疾病進(jìn)展速度和死亡風(fēng)險(xiǎn)（實(shí)驗(yàn)組中位生存期比對(duì)照組多2個(gè)月;死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.70;95%的置信區(qū)間為0.54至0.91;P=0.007），Atezolizumab可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫力，改善目前的治療性武器庫(kù)所取得的臨床療效[9]。這是20年來(lái)第一項(xiàng)在廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療中顯示出總體生存改善有臨床意義的研究，說(shuō)明了在誘導(dǎo)期間將Atezolizumab與卡鉑和依托泊苷相結(jié)合是有益的，而且是改善總體生存率的必要條件，能夠超出當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理水平。2019年Atezolizumab與卡鉑和依托泊苷聯(lián)化療被正式批準(zhǔn)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的一線治療，其新的聯(lián)合化療模式也成為了廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)[10]，作為全球首個(gè)用于廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療的免疫藥物，Atezolizumab在極大程度上促進(jìn)了免疫類藥物的發(fā)展。

3? 炎癥因子對(duì)Atezolizumab療效的影響

盡管Atezolizumab已成為SCLC治療的主要組成部分，以Atezolizumab聯(lián)合化療為代表的免疫療法也成為近幾年最有前途的治療小細(xì)胞肺癌的途徑[11]，但它的療效仍有局限性，例如功效適中且僅限于小部分患者[12]，治療的總體反應(yīng)率仍然很低等。影響Atezolizumab療效的未知因素有很多，既往的研究顯示腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有一定的促進(jìn)作用，而最近的研究結(jié)果表明腫瘤微環(huán)境中大量細(xì)胞因子可以促進(jìn)免疫逃逸：IFNγ可以通過(guò)JAK/STAT和PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)促進(jìn)免疫逃逸;TNF-α可以直接增加PD-L1的mRNA和蛋白質(zhì)水平促進(jìn)免疫逃逸;IL-6和IL-17也可以分別通過(guò)JAK/STAT3和NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)PD-L1的表達(dá);一些生長(zhǎng)因子，例如EGF，TGF-β和GM-CSF也可以誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá)并促進(jìn)免疫抑制的發(fā)生。重要的是，大多數(shù)這些具有PD-L1誘導(dǎo)能力的細(xì)胞因子都是炎癥因子[13]。

因此目前很多學(xué)者猜測(cè)炎性因子誘導(dǎo)PD-L1可能是影響PD-L1/PD-1阻斷治療效率的最重要因素之一。抑制腫瘤微環(huán)境中炎癥的發(fā)生，或抑制某些炎癥因子的分泌，對(duì)于腫瘤治療可能具有理想的效果，抗炎藥物和atezolizumab的組合可能也會(huì)為癌癥患者帶來(lái)更好的治療效益。筆者認(rèn)為抗炎藥在腫瘤治療中可以成為一個(gè)新的切入點(diǎn)，可以作為PD-L1/PD-1抑制劑在癌癥治療中新的發(fā)展方向，但需要臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)來(lái)證明它在聯(lián)合化療中的有效性。

4? 總結(jié)與展望

小細(xì)胞肺癌因病情復(fù)雜、并發(fā)癥多、病死率高而成為一種難治性惡性疾病。盡管學(xué)者們一直在探索更加有效的方法來(lái)治療小細(xì)胞肺癌，但迄今尚無(wú)高效的治療方法。近年來(lái)，隨著免疫治療的迅速發(fā)展，以atezolizumab為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的治療上得到廣泛應(yīng)用并取得積極的效果，這給許多曾經(jīng)治療無(wú)效的肺癌患者帶來(lái)了新的希望，目前世界各國(guó)許多與肺癌免疫療法的研究還在不停實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)中，筆者相信未來(lái)在小細(xì)胞肺癌治療方法上更多的新藥和新的治療組合將應(yīng)用于臨床來(lái)改善小細(xì)胞患者的預(yù)后。相信能夠看到肺癌被人類攻克的那一天！

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作者簡(jiǎn)介：

喬雪晨（2000.01.04-），女，漢族，湖北省襄陽(yáng)市，本科，學(xué)校：大連醫(yī)科大學(xué)，研究方向：肺小細(xì)胞癌。