3-硝基酪氨酸與糖尿病血管病變關(guān)系的研究進(jìn)展

趙若涵 王立新 田風(fēng)勝 白海龍

[摘要] 血管病變?yōu)樘悄虿〉穆圆l(fā)癥之一，基本涉及到心臟、腎、外周血管、眼等器官。隨著病情的發(fā)展，氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇，促使蛋白質(zhì)酪氨酸殘基硝基化形成3-硝基酪氨酸，同樣，3-硝基酪氨酸的增加也加劇了糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展，并引起越來(lái)越多人的重視。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于3-硝基酪氨酸的研究越來(lái)越多，本文就近年來(lái)3-硝基酪氨酸和糖尿病血管病變關(guān)系的研究作一綜述，為有效防止糖尿病血管病變提供可能。

[關(guān)鍵詞] 3-硝基酪氨酸;糖尿病;血管病變;研究進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R58? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）09（a）-0045-04

[Abstract] Vascular disease is one of the chronic complications of diabetes， basically involves the heart， the kidney， the peripheral blood vessel， the eye and so on. As the disease progresses， oxidative stress reaction aggravates， and promote the conversion of protein tyrosine residues to 3-nitrotyrosine. The increase of 3-nitrotyrosine exacerbates occurrence and development of diabetic vascular disease as well， and attracted more and more people′s attention. For the past few years， there are more and more studies on 3-nitrotyrosine in Chinese and Westerm medicine. This article reviews the recent advances in the study of relationship between 3-nitrotyrosine and diabetic vascular disease. It provides a possibility for the effective prevention and treatment of diabetic vascular disease.

[Key words] 3-nitrotyrosine; Diabetes; Vascular disease; Research progress

血管病變是糖尿病患者常見慢性并發(fā)癥之一，合并心血管疾病是導(dǎo)致患者死亡的主要原因，其最主要表現(xiàn)是動(dòng)脈硬化、斑塊形成，以及管腔狹窄、閉塞。蛋白質(zhì)硝基化普遍存在于糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展階段，高糖狀態(tài)下，氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，血管病變的病理過(guò)程中，體內(nèi)產(chǎn)生的高濃度NO與超氧陰離子（O-2）生成過(guò)氧化亞硝酸陰離子（ONOO-），病變組織內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧，使蛋白質(zhì)酪氨酸殘基硝基化生成3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine，3-NT）。由此可見，3-NT和糖尿病血管病變有密切聯(lián)系。因此，本文對(duì)3-NT和糖尿病血管病變的關(guān)系進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，為后續(xù)的深入研究和臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 概述

3-NT是ONOO-與游離的酪氨酸或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的酪氨酸發(fā)生硝基化產(chǎn)生的，低濃度的ONOO-具有擴(kuò)張血管、抑制血小板的黏附聚集和白細(xì)胞趨化激活等作用，而在高濃度的情況下，可以通過(guò)對(duì)氨基酸的硝化作用導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞引起過(guò)氧化損傷產(chǎn)生強(qiáng)烈的細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)酶活性的喪失、細(xì)胞的死亡和凋亡。3-NT可減弱胰島素分泌、加重胰島素抵抗，使胰島素降糖效能下降、血糖控制欠佳，形成惡性循環(huán)[1]。研究[2]證實(shí)，血管病變組織中存在蛋白質(zhì)硝基化，病理過(guò)程中，體內(nèi)高濃度NO與O-2生成ONOO-，在病變組織中發(fā)揮損傷作用，組織內(nèi)產(chǎn)生的大量活性氧，使蛋白質(zhì)酪氨酸殘基硝基化生成3-NT。

糖尿病血管病變包括大血管及微血管病變[3]，其最主要的病理表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化。糖尿病血管病變的發(fā)病機(jī)制是：①氧化應(yīng)激。高糖通過(guò)自身氧化、葡萄糖代謝等多種途徑導(dǎo)致體內(nèi)氧化穩(wěn)態(tài)失衡，促使組織內(nèi)活性氧和自由基升高，引起細(xì)胞損傷，增加血管通透性，誘導(dǎo)血管功能紊亂，導(dǎo)致血管病變的發(fā)生、發(fā)展[4]。②多元醇通路。多元醇通路是機(jī)體正常糖代謝途徑之一，高糖狀態(tài)下，過(guò)剩的葡萄糖進(jìn)入多元醇通路，催化細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為果糖并大量聚集，使細(xì)胞水腫、缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生障礙[5]。③己糖胺通路。通過(guò)己糖胺途徑產(chǎn)生的過(guò)量的二磷酸尿嘧啶-N-乙酰葡萄糖胺改變血管內(nèi)皮細(xì)胞中一些生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)水平，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲透壓，從而影響血管重構(gòu)的調(diào)節(jié)功能，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化[6]。④蛋白激酶C（PKC）通路。PKC的激活是糖尿病血管損傷的共同通路，激活的PKC抑制內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，使一氧化氮生成減少，引起血管舒張功能障礙[7]。⑤糖基化終末產(chǎn)物的堆積。大量活性氧通過(guò)增加糖酵解中間產(chǎn)物促進(jìn)糖基化終末產(chǎn)物的生成，上調(diào)內(nèi)皮素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等基因表達(dá)，使血管內(nèi)環(huán)境紊亂，血管通透性改變，基底膜增厚，引起糖尿病血管病變[8]。⑥炎癥反應(yīng)。糖尿病狀態(tài)下，常伴有炎癥因子濃度升高，使細(xì)胞黏附因子異常，血管通透性降低，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，促進(jìn)糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展。

2 3-NT與糖尿病血管病變的關(guān)系

2.1 3-NT對(duì)糖化血紅蛋白的影響

糖尿病患者組織中蛋白質(zhì)硝基化程度增高。陳璐等[9]通過(guò)觀察2型糖尿病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清3-NT水平的變化，并與糖化血紅蛋白比較，發(fā)現(xiàn)3-NT與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)，提示3-NT水平與血糖控制水平相關(guān)，即血糖控制越差，3-NT水平越高。高麗君等[10]通過(guò)比較糖尿病組、糖尿病并發(fā)癥組和健康人組的3-NT、糖化血紅蛋白等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)糖尿病組及糖尿病并發(fā)癥組患者的3-NT、糖化血紅蛋白水平明顯高于正常組，且3-NT可彌補(bǔ)糖化血紅蛋白在糖尿病并發(fā)癥診斷中的不足，聯(lián)合檢測(cè)可更好地指導(dǎo)臨床治療。馬邵等[11]通過(guò)臨床試驗(yàn)研究3-NT在糖尿病患者血清中的水平與糖化血紅蛋白的關(guān)系，同樣發(fā)現(xiàn)二者呈正相關(guān)。Wang等[12]通過(guò)回歸分析也發(fā)現(xiàn)3-NT與糖化血紅蛋白有密切聯(lián)系。以上均提示3-NT與糖化血紅蛋白有密切聯(lián)系，從而影響患者血糖控制情況，增加糖尿病血管病變的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 3-NT與糖尿病大血管病變的關(guān)系

隨著生活條件的改善、生活方式的轉(zhuǎn)變和年齡的增長(zhǎng)，糖尿病大血管病變的患病率逐漸上升，成為造成患者死亡、殘疾的重要原因。心腦血管系統(tǒng)是糖尿病慢性并發(fā)癥主要累及的系統(tǒng)之一，蛋白質(zhì)硝基化普遍存在于心腦血管的發(fā)生和發(fā)展階段，動(dòng)脈硬化組織中由硝化應(yīng)激所產(chǎn)生的硝化產(chǎn)物的含量是正常組織的6倍，并且動(dòng)脈硬化患者細(xì)胞中ONOO-含量是正常人細(xì)胞含量的90倍[13]。近年來(lái)的研究中，3-NT與糖尿病大血管病變的關(guān)系主要涉及以下兩個(gè)方面：

2.2.1 氧化/硝化應(yīng)激? 氧化應(yīng)激是糖尿病血管病變主要發(fā)生機(jī)制之一，Turko等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，糖尿病高血壓小鼠主動(dòng)脈中3-NT蛋白的表達(dá)明顯高于正常血壓糖尿病小鼠。Sakul等[15]的研究結(jié)果顯示糖尿病大鼠主動(dòng)脈中4-HNE和3-NT的含量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，加劇了氧化應(yīng)激，導(dǎo)致糖尿病大鼠主動(dòng)脈的病變。Yan等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）缺失加劇了3-NT的積累，從而加劇了主動(dòng)脈氧化應(yīng)激，引起糖尿病小鼠主動(dòng)脈重構(gòu)和細(xì)胞死亡。韋金儒等[17]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠心肌細(xì)胞中3-NT含量與心肌細(xì)胞的凋亡指數(shù)呈正相關(guān)，推測(cè)3-NT通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌細(xì)胞變性壞死、凋亡，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞。這些研究充分證明了3-NT通過(guò)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)糖尿病心血管病變，同樣3-NT對(duì)腦血管也有影響，韓峰[18]研究發(fā)現(xiàn)Keap1蛋白發(fā)生胞漿-胞核轉(zhuǎn)移改變及Nrf2/Keap1穩(wěn)態(tài)失衡歸因于ONOO-介導(dǎo)的Keap1酪氨酸殘基（Y473）硝基化修飾，提示硝化應(yīng)激分子事件介導(dǎo)腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的病理性意義。張光銀等[19]通過(guò)研究補(bǔ)腎抗衰片對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化病變后血管組織蛋白質(zhì)硝基化修飾的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎抗衰片能降低動(dòng)脈硬化兔血清3-NT水平，升高NO水平，降低p38MAPK mRNA和脈誘導(dǎo)型一氧化氮合酶mRNA表達(dá)，說(shuō)明該藥具有抗硝基化作用，通過(guò)對(duì)抗硝基化反應(yīng)穩(wěn)定動(dòng)脈硬化斑塊。王寬宇等[20]研究證實(shí)，降低3-NT水平對(duì)于減少雙下肢血管病變的發(fā)生具有一定意義，早期降低3-NT含量，減輕氧化應(yīng)激損傷，有助于促進(jìn)傷口愈合。趙晶等[21]研究結(jié)果顯示，糖尿病合并下肢血管病變患者的同型半胱氨酸、3-NT水平明顯高于無(wú)下肢血管病變患者，提示在未發(fā)生下肢血管病變前，應(yīng)盡早改善氧化應(yīng)激水平，延緩下肢血管病變的發(fā)生。以上研究均證明3-NT通過(guò)氧化/硝化應(yīng)激反應(yīng)損傷心腦等大血管，促使糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

2.2.2 炎癥反應(yīng)? Wu等[22]通過(guò)檢查急性波動(dòng)性高血糖對(duì)血管內(nèi)皮的影響，發(fā)現(xiàn)3-NT水平顯著增加，同時(shí)伴有白介素（IL）-6、腫瘤壞死因子-α、細(xì)胞間黏附分子-1的含量增加，提示3-NT增加會(huì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，對(duì)心血管系統(tǒng)有害。Chuang等[23]將人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞暴露于ZnO納米顆粒后，NO、IL-6、8-Ohd G水平增加，發(fā)生炎癥反應(yīng)，致使人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞存活率下降。所以，3-NT可以通過(guò)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)糖尿病血管病變，但是，3-NT主要參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，炎癥反應(yīng)相關(guān)方面還需更進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

2.2.3 3-NT與糖尿病微血管病變的關(guān)系? 糖尿病微血管病變主要涉及腎臟、視網(wǎng)膜等，相關(guān)醫(yī)學(xué)研究證實(shí)[24]，3-NT參與的氧化應(yīng)激過(guò)程與糖尿病微血管病變有密切聯(lián)系。李紅瑜等[25]總結(jié)了3-NT是糖尿病腎病的主動(dòng)參與者，通過(guò)硝化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等促使細(xì)胞凋亡、改變血管通透性，激活腎臟的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，加重糖尿病患者血管病變、腎纖維化等病理改變。魏海峰等[26]在糖尿病大鼠腎組織中檢測(cè)到3-NT含量增高，證明了機(jī)體內(nèi)活性氧和活性氮生成過(guò)量ONOO-，進(jìn)而使蛋白質(zhì)酪氨酸殘基硝基化，增加糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)。Luis等[27]也通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠腎皮質(zhì)呈現(xiàn)出過(guò)度的3-NT表達(dá)，損害血管穩(wěn)態(tài)。許兆忠等[28]觀察硝基酪氨酸對(duì)糖尿病腎病大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)硝基酪氨酸可上調(diào)糖尿病大鼠腎臟組織核因子κB、單核細(xì)胞趨化蛋白1及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1蛋白及其mRNA的表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)，促進(jìn)糖尿病腎病的進(jìn)展。以上研究結(jié)果提示，3-NT過(guò)度表達(dá)可以加重血管損害，增加糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)。

3-NT對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變也有影響。研究[29]證實(shí)，過(guò)量的活性氧、NO會(huì)導(dǎo)致糖尿病患者視網(wǎng)膜細(xì)胞線粒體功能紊亂，且其產(chǎn)物3-NT的含量也增加。Kowluru等[30]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)3-NT影響糖尿病視網(wǎng)膜病變，并且在控制血糖之后，仍阻止視網(wǎng)膜病的逆轉(zhuǎn)。楊文健等[31]通過(guò)臨床試驗(yàn)探討利拉魯肽對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)3-NT是糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險(xiǎn)因素，且利拉魯肽可通過(guò)促進(jìn)抗氧化指標(biāo)來(lái)抑制3-NT等氧化應(yīng)激指標(biāo)的表達(dá)。Hernandez-Ramirez等[32]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變中發(fā)生了硝化應(yīng)激，3-NT水平明顯升高。Wert等[33]從糖尿病視網(wǎng)膜病變小鼠模型中檢驗(yàn)出明顯較高的硝酸鹽和3-NT氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物，提示SOD3功能異常，徐丹丹等[34]通過(guò)觀察西格列汀對(duì)高糖條件下大鼠施萬(wàn)細(xì)胞增殖、凋亡及3-NT的影響，發(fā)現(xiàn)抑制3-NT表達(dá)可以有效減輕對(duì)施萬(wàn)細(xì)胞的損傷，說(shuō)明通過(guò)抑制細(xì)胞亞硝基化應(yīng)激，可以防治糖尿病神經(jīng)病變。這些研究結(jié)果提示3-NT與糖尿病視網(wǎng)膜病變的密切關(guān)系，檢測(cè)3-NT的表達(dá)可以有效監(jiān)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變，為有效防治糖尿病視網(wǎng)膜病變提供思路。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，3-NT和糖尿病血管病變之間存在密切的關(guān)系，目前對(duì)于控制3-NT對(duì)糖尿病及其血管病變是否有利還需要更多的臨床研究證實(shí)，尤其是大規(guī)模、多中心臨床試驗(yàn)的開展，從而得出更有利的循證依據(jù)，為糖尿病及其并發(fā)癥的防止提供理論基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2020-03-17）