逍遙散聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型乙肝后肝硬化代償期30例臨床研究

葛冰景 肖鐵剛 周 薏 王雁翔 傅志泉 闕任燁

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200082）

肝硬化作為一種全球性常見(jiàn)疾病，常常是多種慢性肝臟疾病的共同結(jié)局，被視為人類健康的主要“殺手”。目前認(rèn)為，肝硬化代償期的患者若能接受及時(shí)有效規(guī)范的治療措施，尚有發(fā)生逆轉(zhuǎn)的可能性。一旦進(jìn)入失代償期，則可能會(huì)發(fā)生消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至可發(fā)展為肝癌，嚴(yán)重危害患者的生命安全[1-2]。因此，如何能夠在肝硬化早期進(jìn)行有效干預(yù)，是治療肝硬化患者和改善其預(yù)后的一個(gè)重要問(wèn)題。目前臨床上抗病毒治療仍是乙肝后肝硬化的主要治療方案。中醫(yī)臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛證型在乙肝后肝硬化代償期患者中較為多見(jiàn)，而針對(duì)這一時(shí)期進(jìn)行有效的規(guī)范化治療能夠取得較好的效果。逍遙散是中醫(yī)學(xué)“疏肝健脾”的經(jīng)典名方，由四逆散及當(dāng)歸芍藥散化裁而成，在臨床上常用于慢性肝病的治療。近年來(lái)，筆者采用逍遙散配合常規(guī)西藥治療乙肝后肝硬化代償期患者30例，療效較好，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究所有病例均來(lái)源于2018年1月至2019年12月就診于我院脾胃病科病房或門(mén)診的患者，共72例，通過(guò)SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件采用隨機(jī)數(shù)字表法按照1∶1原則隨機(jī)分為2組。治療組36例，因失訪脫落6例，實(shí)際納入30例：男22例，女8例；年齡24～68歲，平均年齡（43.0±11.9）歲；平均病程（14.5±3.4）個(gè)月；病情分級(jí)均屬Child-Pugh A級(jí)。對(duì)照組36例，失訪脫落3例，實(shí)際納入33例：男22例，女11例；年 齡26～65歲，平 均 年 齡（42.9±11.5）歲；平均病程（13.8±4.1）個(gè)月；病情分級(jí)均屬Child-Pugh A級(jí)。2組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]中符合乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)并且病毒呈活動(dòng)性復(fù)制患者。（1）符合乙肝后肝硬化診斷：符合慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成；（2）符合代償期肝硬化診斷：一般屬Child-Pugh A級(jí)；可有食欲不振，腹水，乏力，惡心，腹瀉，厭油膩，腹脹，肝脾輕度腫大，血管痣，肝區(qū)不適；無(wú)食管胃底靜脈曲張出血、腹水和肝性腦病等并發(fā)癥。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照1997年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]及2011年版《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[5]制定肝郁脾虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：脅肋脹痛、腹脹、食少納呆、便溏不爽。次癥：情緒抑郁或急躁易怒，善太息，腸鳴矢氣，腹痛即泄或泄后痛減，舌苔白膩，脈弦或細(xì)。具備主癥3項(xiàng)（脅肋脹痛必備），或主癥2項(xiàng)（脅肋脹痛必備）+次癥2項(xiàng)，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡18～65歲之間，男女不限；（3）HBV DNA>10^4copies/mL；（4）谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶<10倍正常上限，總膽紅素<2倍正常上限；⑸自愿參加病例觀察，依從性好，能夠配合治療并能按時(shí)復(fù)診的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）其他原因所致的肝硬化；（2）合并深度肝昏迷、重型肝炎、原發(fā)性肝癌和其他惡性腫瘤者；（3）并發(fā)肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎，感染或上消化道出血的肝硬化失代償期；（4）合并心、肺、腎、內(nèi)分泌、血液代謝等嚴(yán)重原發(fā)病及精神病患者；（5）孕婦、哺乳期婦女或應(yīng)用雌激素者；（6）過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏者；（7）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效，或數(shù)據(jù)不全等影響療效或安全性判斷者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 給予口服恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 mg×28粒，批號(hào)：H20100019），每日1次，每次1片，空腹服用。

2.2 治療組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服中藥逍遙散。藥物組成：柴胡15 g，當(dāng)歸15 g，白芍15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，生姜15 g，薄荷6 g，炙甘草6 g。每日1劑，水煎取300 mL，分早晚2次口服，每次150 mL。

注意事項(xiàng)：在入組后，若患者發(fā)生肝功能指標(biāo)值超過(guò)正常值上限2倍或以上的情況，可給保肝降酶等對(duì)癥治療。如病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)肝硬化失代償期的任意一種并發(fā)癥則立即退出本次試驗(yàn)，并及時(shí)給予處理。

2組患者觀察周期皆為6個(gè)月，療程結(jié)束后，凡是不符合停止抗病毒治療指征的患者仍使用原方案繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療，停藥標(biāo)準(zhǔn)則按《慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）》[3]中的要求執(zhí)行。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 中醫(yī)證候積分 脅肋脹痛、納差、腹脹、便溏不爽、惡心嘔吐等主癥按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、2、4、6分；煩躁抑郁、倦怠乏力、多思多慮、因郁加重、善太息等次癥按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3分。主癥、次癥積分之和即為中醫(yī)證候總積分，2組分別于治療前、后各記錄1次，并比較積分改善情況。

3.1.2 肝功能指標(biāo) 分別于治療前后對(duì)2組患者行肝功能指標(biāo)[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）]檢測(cè)，評(píng)估其指標(biāo)改善情況。

3.1.3 病毒病原學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后檢測(cè)2組患者乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）水平及乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）陰轉(zhuǎn)率情況。

3.1.4 安全指標(biāo)及不良事件 檢測(cè)2組患者治療前及治療后血、尿、糞常規(guī)，腎功能和心電圖情況，同時(shí)觀察不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

3.2.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[6]制定：先采用尼莫地平法計(jì)算療效指數(shù)，然后依據(jù)療效指數(shù)改善率計(jì)算中醫(yī)證候療效。臨床痊愈：療效指數(shù)≥95%；顯效：70%≤療效指數(shù)<95%；有效：30%≤療效指數(shù)<70%；無(wú)效：療效指數(shù)<30%。附：療效指數(shù)＝（治療前總積分—治療后總積分）/治療前總積分×100%。

3.2.2 病毒免疫學(xué)水平療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療前HBV-DNA載量>1 000 copies/mL，治療后HBVDNA檢測(cè)不到或<1 000 copies/mL；有效：治療前后HBV-DNA載量均>1 000 copies/mL，但治療后病毒載量較治療前下降水平≥2log10 copies/mL；無(wú)效：治療前后HBV-DNA載量均>1 000copies/mL，治療后HBV-DNA下降幅度<2log10 copies/mL。其中HBsAg、HBeAg均以是否轉(zhuǎn)陰為判斷治療是否有效的標(biāo)準(zhǔn)。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，以P<0.05為有顯著性差異。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組中醫(yī)證候療效比較 治療組30例，臨床痊愈5例，顯效14例，有效10例，無(wú)效1例，總有效率96.67%；對(duì)照組33例，臨床痊愈2例，顯效10例，有效14例，無(wú)效7例，總有效率78.79%。2組總有效率比較具有顯著性差異（P<0.05），治療組中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對(duì)照組。

3.4.2 2組中醫(yī)證候積分比較 經(jīng)秩和檢驗(yàn)，2組治療前各中醫(yī)證候積分（主癥和次癥）之間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）；2組治療前中醫(yī)證候總積分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。2組治療后各證候積分較前均有所好轉(zhuǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。各項(xiàng)中醫(yī)證候積分比較結(jié)果提示在改善煩躁抑郁、倦怠乏力、多思多慮、善太息方面，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），而在改善其余各證候方面，2組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組治療后中醫(yī)證候積分比較 單位：分

3.4.3 2組肝功能指標(biāo)比較 因患者治療前后ALT、AST、ALP、γ-GT各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)法同時(shí)滿足正態(tài)性和方差齊性，故采用非參數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果提示2組患者治療前ALT、AST、ALP、γ-GT均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。2組患者治療后ALT、AST、ALP、γ-GT均較前明顯下降（P<0.05）。2組間比較提示治療后肝功能無(wú)顯著性差異。詳見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組肝功能指標(biāo)比較 單位：U/L

3.4.4 2組病毒免疫學(xué)水平療效比較 治療組30例，顯效9例，有效6例，無(wú)效15例，總有效率50.0%；對(duì)照組33例，顯效12例，有效5例，無(wú)效16例，總有效率51.5%。2組總有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），說(shuō)明2組病毒免疫學(xué)水平療效均等。

3.4.5 2組乙肝五項(xiàng)比較 根據(jù)乙肝五項(xiàng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，治療后2組患者均無(wú)HBsAg陰轉(zhuǎn)。治療組HBeAg陽(yáng)性總例數(shù)24人，其中陰轉(zhuǎn)12人，HBeAg陰轉(zhuǎn)有效率50.00%；對(duì)照組HBeAg陽(yáng)性總例數(shù)30人，其中陰轉(zhuǎn)13人，HBeAg陰轉(zhuǎn)有效率43.33%。2組HBeAg陰轉(zhuǎn)率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），說(shuō)明2組患者HBeAg陰轉(zhuǎn)療效均等。

3.5 安全性評(píng)價(jià) 2組患者治療前后血、尿、糞三大常規(guī)，肌酐，尿素氮水平檢測(cè)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

4 討論

在我國(guó)，以乙型病毒性肝炎為主的病毒性肝炎是引起肝硬化最常見(jiàn)的病因，嚴(yán)重影響著人類的健康。乙肝病毒（HBV）感染后疾病進(jìn)展一般經(jīng)過(guò)以下幾個(gè)階段：急性HBV感染—慢性HBV感染—慢性乙型肝炎（CHB）—肝硬化。在肝硬化階段，一部分患者發(fā)展為肝細(xì)胞癌，一部分則出現(xiàn)肝衰竭。因此，在肝硬化代償期甚至更早時(shí)即采取積極有效的干預(yù)措施，對(duì)延緩病情進(jìn)展或提高患者生活質(zhì)量及生存率具有極其重要的作用。目前，抗病毒治療仍然是治療慢性乙型肝炎及乙肝后肝硬化的關(guān)鍵措施。近年國(guó)際指南中治療乙肝后肝硬化的一線治療均推薦使用核苷酸類似物劑（NUCs），長(zhǎng)期使用NUCs治療可改善肝硬化患者的纖維化程度及肝功能[7]，從而阻斷病情進(jìn)展，減少乙肝后肝硬化患者的肝癌（HCC）發(fā)生率。恩替卡韋（Entecavir，ETV）為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，其結(jié)構(gòu)為環(huán)氧羥碳脫氧鳥(niǎo)苷，主要作用機(jī)理是通過(guò)抑制HBV-DNA聚合酶，從而能夠抑制前基因RNA逆轉(zhuǎn)錄起到抗病毒效應(yīng)，是目前我國(guó)治療乙肝后肝硬化重要的抗病毒藥物，其臨床應(yīng)用亦較為廣泛[8]。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)肝硬化這一病名，依據(jù)本病臨床表現(xiàn)，可將肝硬化代償期歸屬于“脅痛”“積聚”范疇。肝司疏泄，主藏血，各種致病因素侵襲肝臟，引起肝臟疏泄職能不利，進(jìn)而氣行不暢，血運(yùn)受阻，久之則氣滯血瘀，不通則痛，不榮亦痛，故見(jiàn)脅肋疼痛。若肝氣橫逆乘脾，致使脾運(yùn)失健，則水濕內(nèi)停，土壅木郁，肝脾皆病。病延日久，牽連及腎，因腎主水，若腎病則開(kāi)闔不利，水濕停聚，加劇脹滿等臨床表現(xiàn)。肝硬化發(fā)病早期病位常常在肝，隨著病情的不斷惡化與進(jìn)展，最終使脾腎受累。其病理因素一般為氣滯、血瘀、水濕，且三者往往互為因果，相互為病，致使病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜，因此肝硬化一旦到晚期則殊難治療，預(yù)后較差。綜上所述，臨床上肝郁脾虛證在乙肝后肝硬化代償期較為多見(jiàn)，而針對(duì)這一時(shí)期進(jìn)行有效的規(guī)范化治療多能取得較好效果。逍遙散出自宋代太醫(yī)局編著的《太平惠民和劑局方》，是中醫(yī)學(xué)“疏肝健脾”之經(jīng)典名方，由四逆散及當(dāng)歸芍藥散化裁而成，使肝郁可舒、脾虛可復(fù)、血虛可養(yǎng)、血脈可充、神明可安，同奏疏肝解郁、健脾和營(yíng)之效。故可用于治療肝郁脾虛型乙肝后肝硬化代償期，且臨床效果確切。

本研究通過(guò)臨床隨機(jī)對(duì)照的方法初步驗(yàn)證了逍遙散聯(lián)合恩替卡韋對(duì)肝郁脾虛型乙肝后肝硬化代償期患者的臨床有效性和安全性。研究結(jié)果顯示，逍遙散可顯著改善患者煩躁抑郁、倦怠乏力、多思多慮、善太息等中醫(yī)臨床癥狀，且可顯著提高中醫(yī)證候療效，說(shuō)明在恩替卡韋抗病毒治療基礎(chǔ)上，加用中藥逍遙散能夠更好地改善患者的臨床癥狀及生活質(zhì)量。此外，2組患者在改善肝功能、乙肝五項(xiàng)、HBV-DNA水平等方面效果均等而無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其原因可能與以下幾方面有關(guān)：首先，乙肝后肝硬化病程較長(zhǎng)，且需長(zhǎng)期甚至終身服用抗病毒藥物，而本次臨床試驗(yàn)觀察周期為6個(gè)月相對(duì)較短；其次，中藥干預(yù)多是通過(guò)整體途徑調(diào)整患者體內(nèi)陰陽(yáng)平衡，其起效周期相對(duì)較長(zhǎng)；再次，本次研究納入的患者中多數(shù)經(jīng)治療后指標(biāo)恢復(fù)或基本接近正常，也可能導(dǎo)致2組患者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上所述，逍遙散作為臨床上疏肝健脾的代表方劑，聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛型乙肝后肝硬化代償期具有較好的療效，值得臨床推廣應(yīng)用。下一步研究可著眼于逍遙散治療肝硬化的可能作用機(jī)制，如對(duì)鐵代謝平衡的調(diào)節(jié)及其調(diào)控途徑的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)并進(jìn)行功效拆方研究等，為研究逍遙散的藥理作用及組方原理提供新思路。