PPARα 基因多態(tài)性對婦科手術(shù)患者舒芬太尼鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響

宋劼，鄭丹，李莉

（1.江西省婦幼保健院，南昌330006；2.南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，南昌330008）

術(shù)后疼痛直接影響患者的預(yù)后和圍手術(shù)期的生存質(zhì)量， 雖然腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于婦科手術(shù)治療中， 但由于切口的存在和二氧化碳造成的氣腹，仍可使患者感到疼痛，影響康復(fù)[1]。舒芬太尼是是芬太尼類藥物的一種， 作為人工合成的強效阿片類鎮(zhèn)痛藥， 其對受體的親和力是芬太尼的7-10 倍，因此它起效快。 并且它的鎮(zhèn)痛效價強度是芬太尼的5-10 倍， 因此鎮(zhèn)痛作用更強，鎮(zhèn)痛作用時間更長。 并且舒芬太尼有良好的心血管穩(wěn)定性，對呼吸的抑制作用更短更弱，具有較寬的安全區(qū)域范圍[2]。 舒芬太尼在人體內(nèi)的代謝主要是通過肝臟細胞色素P450(cytochrome P450，CYP)3A4 酶(CYP3A4)，它的活性和表達不同造成了舒芬太尼在代謝方面的個體化差異。 本研究旨在通過對PPARars4253728(G＞A）的基因型進行分析，探索PPARα 基因多態(tài)性對婦科手術(shù)患者使用舒芬太尼進行術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)的影響， 為使用舒芬太尼作為婦科術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛 （patient-controlled intravenous analgesia, PCIA） 患者的臨床個體化用藥方案提供相應(yīng)的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015 年1 月-2016 年6 月在江西省婦幼保健院、 南昌市第一醫(yī)院婦科因卵巢良性囊腫、 子宮平滑肌瘤在全麻下行婦科腹腔鏡手術(shù)的患者87 例，ASAⅠ-Ⅱ級，年齡20-65 歲，且所有患者均接受術(shù)后自控靜脈鎮(zhèn)痛。 排除心臟疾病、肺臟功能不全、肝臟功能異常、腎臟功能不全及精神狀況異常者，排除長期吸煙、酗酒及慢性疼痛者，排除習(xí)慣性鎮(zhèn)痛藥和精神類藥物使用者。 術(shù)前向患者講解術(shù)后疼痛對機體的影響，陳述術(shù)后鎮(zhèn)痛的必要性和重要性， 向受試者解釋本研究的目的，獲得患者對術(shù)后鎮(zhèn)痛以及本研究的知情同意和配合。

1.2 方法

1.2.1 DNA 檢測方法 所有入選患者進行PPAR rs4253728（G＞A）基因多態(tài)性檢測。 抽取外周靜脈血樣3ml，加EDTA 抗凝，采用DNA 提取試劑盒提取人全血DNA。 采用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）技術(shù)，對目的基因進行擴增，進行焦磷酸測序，最后對DNA鏈進行多態(tài)性分析。 按照基因型分為3 組：GG（純合子組）、GA（雜合子組）和AA（突變型純合子組）。

1.2.2 麻醉方法 所有患者入手術(shù)間后開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖、心率、脈搏血氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)等生命體征。全身麻醉誘導(dǎo)：順式苯磺酸阿曲庫銨0.15mg/kg，丙泊酚2mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg。氣管插管成功后接麻醉機行機械通氣，潮氣量6ml/kg，呼吸頻率15 次/min，吸呼比為1:1.5, 術(shù)中調(diào)節(jié)腦電雙頻指數(shù)40-60、PETCO 235-45mmHg。 術(shù)中麻醉維持：間斷靜脈注射順式苯磺酸阿曲庫銨0.1mg/kg 維持肌松， 丙泊酚4-6mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1-0.2ug/(kg·min)。

1.2.3 術(shù)后鎮(zhèn)痛方案 手術(shù)結(jié)束前， 所有患者給予靜脈注射舒芬太尼0.1g/kg 做為術(shù)后鎮(zhèn)痛負荷劑量予以橋接，接自控靜脈微量泵（PCIA），鎮(zhèn)痛藥液為舒芬太尼5μg/ml。

1.3 觀察指標 觀察并記錄拔管即刻、術(shù)后第1 個24h、術(shù)后第2 個24h 患者的舒芬太尼PIC A 的消耗量， 同時記錄治療期間可能出現(xiàn)的副作用 （嗜睡、惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢、呼吸抑制、下肢麻木、尿潴留及鎮(zhèn)痛不全等），鎮(zhèn)痛結(jié)束后記錄患者對鎮(zhèn)痛治療的總體滿意度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS16.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，并對其進行t 檢驗； 計數(shù)資料進行χ2檢驗；P≤0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 組患者的一般情況無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。3 種基因型48h 舒芬太尼總用量、PCA 次數(shù)有顯著差異，其中AA（突變型純合子組）的少于GA（雜合子組）及GG（純合子組）（P＜0.05），而后兩組之間無明顯差異（P＞0.05）。三組患者在鎮(zhèn)靜及惡心、嘔吐、呼吸抑制等其他不良反應(yīng)方面無明顯差異， 鎮(zhèn)痛效果在術(shù)后48h 內(nèi)無明顯差異。 見表1。

表1 三組間一般資料、舒芬太尼用藥量及PCA 按壓次數(shù)比較

3 討論

腹腔鏡手術(shù)是治療婦科患者中良性卵巢囊腫、子宮平滑肌瘤的主要治療手段，而手術(shù)及麻醉會對患者的免疫應(yīng)激造成影響， 產(chǎn)生大量炎性因子，加重術(shù)后疼痛，影響術(shù)后恢復(fù)。 因此，做好術(shù)后鎮(zhèn)痛，有助于減少疼痛引起的并發(fā)癥的發(fā)生，對術(shù)后康復(fù)有利[3]。 舒芬太尼是芬太尼類藥物的一種，是芬太尼N-4 噻吩基衍生物， 主要作用于μ 阿片受體[4]。 它具有極好的脂溶性特點，能迅速進入脊髓和其他組織，直接作用于患者的脊髓、延髓和中腦等痛覺傳導(dǎo)區(qū)域，鎮(zhèn)痛效果顯著[5]。 舒芬太尼分布容積小，清除率高，半衰期短，循環(huán)穩(wěn)定，無組胺釋放，較少殘留呼吸抑制副作用，安全域較高[6]。 它起效快，鎮(zhèn)痛長，目前已代替嗎啡、芬太尼等廣泛用于臨床術(shù)后鎮(zhèn)痛。

藥代動力學(xué)是研究藥物的吸收、分布、代謝、排泄的過程。 隨著人類基因組圖譜繪制的完成和藥物基因?qū)W的不斷發(fā)展， 從基因水平研究麻醉藥物代謝動力學(xué)已成為一種趨勢[7]。 單核苷酸多態(tài)性（SPN） 造成人體內(nèi)與藥物代謝相關(guān)的酶系表達不同，在臨床上表現(xiàn)為藥物體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)、藥物效能和不良反應(yīng)的個體化差異[8]，即個體間用藥差異。 細胞色素P（CYP）是一大類藥物的代謝酶，其中最重要的一類就是CYP450 家族。 而CYP3A4是肝臟中含量最為豐富的CYP450， 占人肝臟CYP450 總量的30%[9]， 多種阿片類藥物都經(jīng)其代謝[10]，在漢族人群中有11 種多態(tài)性[11]。 研究證實，在各種CYP450 蛋白中，僅CYP3A4 對舒芬太尼的體內(nèi)外代謝發(fā)揮主要作用[12]。故而編碼CYP3A4 的基因多態(tài)性是導(dǎo)致舒芬太尼鎮(zhèn)痛效果個體差異的原因[13]。

PPARα （過氧化物酶體增殖物激活受體α）是基因調(diào)控機制改變過程的重要轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子[14]。研究報導(dǎo)PPARa rs4253728(G＞A）是對CYP3A4 酶活性最具影響力的位點[15]。 這個位點的突變,使CYP 3A4 酶活性降低，代謝減弱，血藥濃度升高，從而降低患者術(shù)后自控鎮(zhèn)痛舒芬太尼的消耗量。 本研究發(fā)現(xiàn)，AA 型攜帶者臨床上表現(xiàn)為舒芬太尼代謝減少， 鎮(zhèn)痛效應(yīng)增強， 推測其CYP3A4 的酶活性較GG、GA 型攜帶者有所降低， 而這個結(jié)果與國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)的PPARa rs4253728 (G＞A）AA 型相較于GG 和GA 型， 其PPARα 蛋白表達水平降低了約1.6 倍[15]相一致。

綜上所述，PPARa rs4253728(G＞A）基因多態(tài)性是引起舒芬太尼藥效學(xué)個體差異的遺傳因素之一。 下一步，通過實驗方法檢測患者體內(nèi)CYP3A4酶的活性，將能更證實PPARa rs4253728(G＞A）基因多態(tài)性與患者體內(nèi)CYP3A4 酶的活性的關(guān)系，從而為本實驗的理論提供進一步支持， 更加明確PPARa rs4253728(G＞A）基因多態(tài)性對患者舒芬太尼的代謝影響的原理， 為舒芬太尼在婦科手術(shù)病人術(shù)后鎮(zhèn)痛中更加精確的個性化用藥方案提供理論依據(jù)，從而更好地保護患者的健康，降低手術(shù)風(fēng)險。