更昔洛韋注射劑治療造血干細(xì)胞移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎

張文朋 朱雪菲 肖艷輝

(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，江蘇 蘇州 215006)

巨細(xì)胞病毒(CMV)性視網(wǎng)膜炎(CMVR)是晚期獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者的首要致盲性眼部并發(fā)癥，發(fā)病率可高達(dá)40%〔1〕，對患者視功能毀損嚴(yán)重，開展高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)之后，其發(fā)病率大幅下降。CMVR也可見于免疫低下的造血干細(xì)胞移植術(shù)(HSCT)后患者，其發(fā)病率為0.2%～5.6%，HSCT后1年的累積發(fā)病率是2.3%〔2〕，如不治療，可引起視網(wǎng)膜破壞并導(dǎo)致失明〔3〕。目前研究證實，更昔洛韋玻璃體內(nèi)聯(lián)合全身用藥能有效治療AIDS合并的CMVR〔4〕，而玻璃體腔內(nèi)大劑量隔周注射更昔洛韋4 mg在降低注射頻率的同時，能使82.9%的患者視網(wǎng)膜病變恢復(fù)至無活動性〔5〕，臨床療效明確。但有關(guān)HSCT后并發(fā)CMVR的研究報道較少，目前治療上仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，未見大劑量更昔洛韋玻璃體腔內(nèi)隔周注射聯(lián)合全身應(yīng)用的臨床報道。本文旨在探討大劑量更昔洛韋玻璃體腔內(nèi)隔周注射聯(lián)合全身用藥治療HSCT后CMVR的臨床效果及安全性。

1 資料和方法

1.1一般資料 以2018年12月至2019年11月蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科收治的HSCT后CMVR患者9例(12只眼)為研究對象，男3例，女6例，雙眼患病者3例，年齡9～68歲，平均(39.56±14.56)歲，HSCT術(shù)后2.3 ～ 13.5〔平均(5.96±3.46)〕個月確診為CMVR。入選標(biāo)準(zhǔn)：HSCT后，經(jīng)血清學(xué)和(或)房水檢測CMV-DNA呈陽性，眼底改變符合CMVR診斷〔6〕，未行CMVR治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：無明確血清學(xué)或房水診斷者，既往接受過更昔洛韋玻璃體腔注射治療者，青光眼、視網(wǎng)膜脫離病史者，無法定期隨訪者。

1.2藥品 注射用更昔洛韋(商品名：麗科偉)，規(guī)格：每瓶0.15 g，批號：H20030419，湖北科益藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

1.3治療方法 局部用藥：玻璃體腔內(nèi)注射更昔洛韋0.08 ml(4.00 mg)，1次/2 w，直至壞死灶完全消退或瘢痕化。玻璃體腔注射前3 d 予左氧氟沙星滴眼液滴雙眼預(yù)防感染，每次1～2滴，4次/d。注射當(dāng)日術(shù)前常規(guī)沖洗雙眼淚道并測眼壓，確認(rèn)無膿性分泌物，使眼壓在正常范圍內(nèi)，排除感染及高眼壓。以3 ml滅菌注射用水稀釋注射用更昔洛韋至50 mg/ml，抽取0.08 ml備用。行眼球表面麻醉，常規(guī)沖洗術(shù)眼眼瞼周圍皮膚及結(jié)膜囊，安爾碘消毒眼瞼周圍皮膚，結(jié)膜囊內(nèi)滴入5%聚維酮碘消毒，靜置90 s后以10 ml 生理鹽水充分沖洗，注入稀釋好的更昔洛韋注射液0.08 ml，于顳下方距離角膜緣3.5～4.0 mm處垂直球心刺入玻璃體腔，緩慢推注藥物，注射完畢后棉簽輕壓注射點，確認(rèn)術(shù)眼有光感后予新開封左氧氟沙星滴眼液滴眼后包封。術(shù)后予左氧氟沙星滴眼液滴術(shù)眼3 d，3次/d。

全身用藥：更昔洛韋5 mg/kg靜脈滴注2 w，2次/d，為誘導(dǎo)期治療。之后進(jìn)入維持期，更昔洛韋改為1次/d靜脈滴注。如患者肝腎功能差，或在治療過程中出現(xiàn)骨髓抑制等，則改用膦甲酸90 mg/kg靜脈滴注。

1.4觀察指標(biāo)和療效評價 于治療前及治療后3個月所有患者行裂隙燈顯微鏡、眼底鏡、眼底彩色照相及血管光學(xué)相干斷層掃描(OCTA)檢查，測定患者的最佳矯正視力(BCVA)，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CMT)，眼壓(IOP)。將眼底病變范圍分為4級〔7〕：<10%，≥10%且<25%，≥25%且<50%，≥50%，通過眼底彩色照相記錄治療前后眼底的病變范圍。

參照文獻(xiàn)〔8〕的方法行療效評價，分為治愈、好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定及無效。治愈：病灶消退或瘢痕化；好轉(zhuǎn)：出血及滲出明顯減少；穩(wěn)定：無新的病灶，原病灶無擴大；無效：發(fā)現(xiàn)新的病灶或原病灶擴大?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS25.0 軟件進(jìn)行t檢驗、Fisher 精確檢驗。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 治療3個月后，2只眼視網(wǎng)膜病灶瘢痕化，8只眼病灶明顯吸收、出血減少，總有效率為83.33%。

2.2患者治療前后BCVA、CMT、IOP比較 治療后，患者BCVA均提高，CMT均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，治療前后IOP比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。治療后，眼底病變范圍減小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 患者治療前后BCVA、CMT、IOP比較

表2 治療前后患者眼底病變范圍比較〔n(%)〕

2.3安全性評價 治療過程中，患者無視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)壓升高、視網(wǎng)膜毒性及眼內(nèi)炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。治療后結(jié)膜下出血4例(33.33%)，角膜上皮剝脫1例(8.33%)，均在1 w復(fù)診時恢復(fù)正常。

3 討 論

CMV是一種雙鏈DNA病毒，是先天性病毒感染最常見的原因〔9〕，可導(dǎo)致消化系統(tǒng)、腦、肺、眼等部位的感染，如累及眼部，可導(dǎo)致CMVR〔10〕，主要表現(xiàn)為視力下降、視網(wǎng)膜的黃白色壞死性病灶及放射性出血〔11〕，CMVR是AIDS患者眼內(nèi)感染的主要原因，在開展HAART之前，是其失明的主要原因〔6〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CMVR也可見于非AIDS患者，如造血移植術(shù)后或者器官移植術(shù)后的免疫低下者或者惡性腫瘤接受化療后的患者〔12〕。之前研究發(fā)現(xiàn)CMVR于HSCT后4～12個月確診，患者眼前節(jié)反應(yīng)輕，主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜的黃白色浸潤壞死、顆粒狀混濁及出血，CD4+T細(xì)胞的數(shù)量與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度并不呈正比〔11〕。

HSCT后CMVR的治療臨床上尚無共識，研究證實，長期的抗病毒藥物治療能控制非AIDS的CMVR病情，減少復(fù)發(fā)〔13,14〕。有學(xué)者使用更昔洛韋1 mg玻璃體腔內(nèi)注射，1次/w，連續(xù)注射4次，1個月后患者房水中CMV-DNA含量顯著降低，眼底病變范圍均減小，但其隨訪2個月后患者的BCVA變化無統(tǒng)計學(xué)意義〔15〕。也有研究報道更昔洛韋玻璃體腔內(nèi)注射3 mg聯(lián)合全身更昔洛韋靜脈或口服治療，2次/w，連續(xù)4次，能在4 w的誘導(dǎo)階段結(jié)束時終止部分CMVR的治療，而初始眼壓高和伴有眼前節(jié)活動性炎癥病變的患者則需要治療時間更長〔16〕。有研究單獨使用更昔洛韋玻璃體腔內(nèi)注射，不聯(lián)合全身抗病毒治療，第1周以6 mg/ml大劑量注射，第2周以4.5 mg/ml注射，第3周起每周以3 mg/ml注射，1個月后房水中CMV載量降低，但其BCVA改變無差異，患者的注射次數(shù)與房水中初始CMV的DNA滴度呈正相關(guān)〔17〕。也有個案報道使用更昔洛韋4 mg/0.1 ml玻璃體腔內(nèi)注射，1次/w，連續(xù)7次，聯(lián)合全身靜脈滴注更昔洛韋，在2.5個月后，BCVA由0.3提升至1.0，視網(wǎng)膜的黃白色浸潤灶及出血吸收，被少量瘢痕組織替代〔18〕。本研究使用大劑量更昔洛韋4 mg玻璃體腔內(nèi)注射，1次/2 w，聯(lián)合全身抗病毒治療，治療有效率達(dá)83.33%，療效確切，患者治療3個月后BCVA明顯提高，眼底病變范圍縮小，其中2只眼視網(wǎng)膜壞死浸潤灶全部吸收并瘢痕化。大劑量隔周注射更昔洛韋降低了患者的注藥及就診頻率，減少了有創(chuàng)操作頻次，改善了患者的依從性，提高了其舒適度及安全性，為臨床上該類患者的治療提供了一定的參考。臨床上多通過眼底血管造影檢查(FFA)靜脈注射造影劑來明確眼底病變的活動性及范圍〔19〕，F(xiàn)FA為有創(chuàng)性檢查，有可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、過敏、感染等不良反應(yīng)〔20〕。行HSCT后的患者免疫低下，F(xiàn)FA檢查風(fēng)險較高。彩色眼底照相和OCTA均為無創(chuàng)性眼部檢查，眼底照相能直觀地顯示視網(wǎng)膜病變情況及范圍，為患者的疾病進(jìn)展及治療效果提供了有力的客觀證據(jù)。OCTA通過探測血管中紅細(xì)胞的運動，可以得到完整且清晰的視網(wǎng)膜三維圖像，實時顯示視網(wǎng)膜各層結(jié)構(gòu)，并能定量分析各層的血管密度、厚度等各項參數(shù)，因無須注射造影劑，為HSCT患者提供了一種更安全、便捷的檢查方式，更利于患者的隨訪。通過OCT檢查發(fā)現(xiàn)AIDS合并CMVR的患者其CMT高于正常，考慮CMV造成視網(wǎng)膜內(nèi)外屏障失代償，黃斑區(qū)的結(jié)構(gòu)發(fā)生了一定的改變〔21，22〕。本研究也得到了類似發(fā)現(xiàn)，HSCT后CMVR的患者CMT不同程度地增厚，更昔洛韋治療后其CMT降低，視網(wǎng)膜細(xì)胞的水腫及層間滲出減輕，療效肯定。

本研究結(jié)果仍需要擴大樣本量，聯(lián)合多中心研究，來進(jìn)一步檢驗。隨訪時間有待延長，以觀察更昔洛韋局部大劑量注射對視網(wǎng)膜的影響，追蹤眼底病變的長期治療效果。針對目前研究，4 mg玻璃體腔內(nèi)注射更昔洛韋，1次/2 w，聯(lián)合全身靜脈滴注抗病毒治療對HSCT術(shù)后合并CMVR的治療安全有效。