孕婦血清輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)研究

閆會娜 閆賴賴 張樂 張亞黎 龐一鳴 郝永秀 王斌 李智文 葉榮偉

小于胎齡兒的圍產(chǎn)期發(fā)病率和死亡率較高[1]，并且會影響個體生長發(fā)育以及多種成年期疾病的發(fā)生[2]。研究表明，小于胎齡兒發(fā)生與金屬暴露有關(guān)[3]。中國是世界上稀土資源最豐富的國家，隨著稀土元素廣泛應(yīng)用于工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥行業(yè)，稀土也逐漸進(jìn)入生態(tài)環(huán)境，并且可經(jīng)胃腸道、呼吸道、皮膚等途徑進(jìn)入機(jī)體。稀土元素經(jīng)吸收后進(jìn)入血液，其存在形式與其濃度有關(guān)[4]。未被機(jī)體吸收利用的稀土若不能及時被排出體外，則在體內(nèi)積累，但生物體未能進(jìn)化出一套能儲藏并轉(zhuǎn)運(yùn)稀土的完善機(jī)制,高濃度稀土可對正常動植物細(xì)胞產(chǎn)生毒害作用[5]。已有研究結(jié)果顯示，母體內(nèi)稀土元素可透過胎盤屏障，且在胎盤中具有聚集性，其濃度與孕婦年齡正相關(guān)[6]。研究小于胎齡兒發(fā)生的影響因素可以為產(chǎn)婦的孕期保健、新生兒管理及預(yù)防小于胎齡兒發(fā)生提供科學(xué)有效的依據(jù)。目前有關(guān)稀土元素與小于胎齡兒關(guān)聯(lián)性研究較少。因此，本文旨在分析輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性，為篩選影響小于胎齡兒發(fā)生的危險因素提供一定的理論依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

本研究采用巢式病例對照研究設(shè)計，原項目是在國家973項目“中國重大出生缺陷的遺傳與環(huán)境交互作用機(jī)理研究(2007CB5119001)”子課題“中國婦女和兒童健康出生群組隊列和出生缺陷胚胎發(fā)育隊列研究”的資助下，于2009—2013年在山西省壽陽縣和平定縣建立的孕期婦女隊列。前來醫(yī)院就診婦女，若符合以下條件：(1)在當(dāng)?shù)鼐幼M一年；(2)在醫(yī)院建立孕期健康檔案，并計劃在該院進(jìn)行后續(xù)健康管理和分娩；(3)孕周<20周；(4)年齡在18～45歲之間；(5)同意將孕期常規(guī)檢查剩余血樣用于本研究。問卷采集研究對象基本信息，并采用北京大學(xué)生育健康研究所“生育健康電子監(jiān)測系統(tǒng)”進(jìn)行數(shù)據(jù)的收集、傳輸和管理。本研究經(jīng)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會審批后開展。

基于原隊列有實驗分析數(shù)據(jù)721人，排除流產(chǎn)3人、因缺陷引產(chǎn)7人、其他原因終止妊娠3人、死胎死產(chǎn)11人、雙胎或胎數(shù)缺失10人、孕周或出生體重缺失23人、募集孕周小于4周或大于22周4人，共660人納入研究，其中小于胎齡兒組126人，對照組排除單純早產(chǎn)兒127人、早產(chǎn)兒且低出生體重兒26人，以成組匹配方式選擇對照，最終納入對照381人。

二、方法

1.小于胎齡兒：出生體重低于相同性別、相同胎齡平均體重第10百分位數(shù)新生兒為小于胎齡兒[7]。

2.血清中稀土元素分析：準(zhǔn)確吸取0.1 ml血清于2 ml EP管，移液器準(zhǔn)確加入0.1 ml內(nèi)標(biāo)(Re:0.1 ng/ml),再加入1.8 ml 1%的硝酸，充分混勻后，用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(型號：DRC- II，美國Perkin Elmer公司)定量分析血清中稀土元素含量。儀器運(yùn)行參數(shù)：霧化氣流，0.90 L/min；輔助氣流，1.5 L/min；等離子體氣流量，15.0 L/min；射頻發(fā)生器功率，1170 W；駐留時間，100 ms；樣品提升量，1.1 ml/min；掃描方式，單點跳峰；分辨率，0.7～0.9 aum。實驗分析由北京大學(xué)生物醫(yī)藥衛(wèi)生分析中心完成。以輕稀土元素濃度中位數(shù)將研究人群分為低濃度組(L1)和高濃度組(L2)。

3.統(tǒng)計學(xué)處理：連續(xù)變量不符合正態(tài)分布，采用Mann-Whitney U 檢驗；分類變量采用Pearson卡方檢驗；采用非條件Logistic回歸分析孕婦血清中輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性。分析使用SPSS 20.0軟件，檢驗顯著水平為P<0.05。

結(jié) 果

一、研究人群基本特征

小于胎齡兒組與對照組的基本特征比較結(jié)果顯示，兩組人群居住地、孕前BMI差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，年齡、文化程度、職業(yè)、葉酸服用、孕期藥物服用、自然流產(chǎn)史、孕產(chǎn)史、被動吸煙、嬰兒性別等因素之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

二、稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性

孕婦血清中各輕稀土元素及總輕稀土元素濃度在小于胎齡兒組與對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。以輕稀土元素低濃度(≤50百分位數(shù))為參照，高濃度鑭(OR=1.17，95%CI：0.76～1.82)、鈰(OR=0.99，95%CI：0.64～1.53)、鐠(OR=1.06,95%CI：0.69～1.64)、釹(OR=1.41,95%CI：0.91～2.20)、釤(OR=0.87,95%CI：0.56～1.34)、銪(OR=1.10,95%CI：0.71～1.70)及總輕稀土元素(OR=1.41,95%CI：0.91～2.19)與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性均不具有統(tǒng)計學(xué)意義(見表3)。

三、 孕期分層分析

根據(jù)采血日期分為孕早期(0～13周)和孕中期(14～27周)采血，比較分析孕早期和孕中期血清中輕稀土元素濃度差異。結(jié)果顯示，孕中期孕婦血清中輕稀土元素濃度普遍高于孕早期，其中孕中期釹元素和總輕稀土元素顯著高于孕早期(見表4)。

表2 小于胎齡兒組與對照組血清中輕稀土元素濃度比較(pg/ml)Table 2 Comparison of the concentrations of the light REEs between cases of SGA and controls(IQR, pg/ml)

表3 血清中輕稀土元素濃度與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性分析Table 3 The associations between the light REEs in serum and SGA[n(%)]

表4 不同孕期孕婦血清中輕稀土元素濃度比較(pg/ml)Table 4 Comparison of the concentrations of the light REEs by trimester(IQR, pg/ml)

表5根據(jù)孕期分層分析血清中輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示，孕早期鑭、鈰、鐠、釤、銪與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義，釹元素與小于胎齡兒的粗OR=1.85(95%CI：1.06～3.25)、總輕稀土元素與小于胎齡兒的粗OR=2.19(95%CI：1.24～3.88)具有統(tǒng)計學(xué)意義，調(diào)整其他危險因素后其關(guān)聯(lián)性不具有統(tǒng)計學(xué)意義；孕中期血清各稀土元素及輕稀土元素總量與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性均不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

表5 不同孕期血清中輕稀土元素濃度與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性分析Table 5 The associations between the light REEs and SGA by trimester[n(%)]

表5(續(xù))

討 論

本研究未發(fā)現(xiàn)孕婦血清中輕稀土元素暴露水平與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性，但孕早期血清中輕稀土元素總量對小于胎齡兒的發(fā)生可能有潛在影響，應(yīng)引起關(guān)注。目前尚未檢索到有關(guān)輕稀土元素與小于胎齡兒的關(guān)聯(lián)性研究；動物實驗研究結(jié)果顯示，中劑量稀土元素抑制胎鼠生長發(fā)育，低劑量可促進(jìn)胎鼠生長發(fā)育[8]，但也有研究表明不同劑量的硝酸釤染毒對胎鼠出生體重?zé)o影響[9]。稀土元素本身具有“低促高抑”的毒性興奮效應(yīng)，即小劑量誘導(dǎo)保護(hù)作用，大劑量誘導(dǎo)毒性作用[10]。因此，稀土元素對于胎兒生長發(fā)育的影響可能與其濃度相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，孕中期孕婦血清中輕稀土元素濃度普遍高于孕早期。稀土元素在化肥、飼料中應(yīng)用，使土壤中稀土元素蓄積量增加，而植物中稀土元素與土壤含量密切相關(guān)，并可經(jīng)食物鏈進(jìn)入人體[11]。動物實驗結(jié)果表明，稀土元素通過消化道吸收較少，可在血液中蓄積，且排出較為緩慢[12]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體稀土元素蓄積量與年齡正相關(guān)[13]。因此，長時間的攝入量可能會增加孕婦血清中稀土元素含量[12]。研究結(jié)果顯示，孕早期血清中輕稀土元素總量對小于胎齡兒的影響更具有提示意義，可能是由于孕早期是胎兒生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，且對危險因素較為敏感[14]。

生物效應(yīng)方面，現(xiàn)有動物學(xué)實驗研究結(jié)果顯示稀土元素自身的化學(xué)性質(zhì)和較強(qiáng)的絡(luò)合能力影響體內(nèi)自由基水平和細(xì)胞代謝過程，進(jìn)而影響體內(nèi)脂質(zhì)過氧化以及體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)[15]。研究發(fā)現(xiàn)，與適于胎齡兒相比，小于胎齡兒臍帶血中氧化應(yīng)激標(biāo)志物丙二醛水平較高，而超氧化物歧化酶活性、過氧化氫酶活性以及還原型谷胱甘肽含量降低，說明機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)與小于胎齡兒發(fā)生有關(guān)[16-17]。另外，稀土元素還可影響機(jī)體生長激素、胰島素、甲狀腺素分泌[18-19]，而這些激素水平也可對胎兒的生長發(fā)育產(chǎn)生一定影響[20]。由此可見，稀土元素可能通過干擾體內(nèi)氧化應(yīng)激及激素分泌代謝機(jī)制對胎兒生長發(fā)育產(chǎn)生一定影響。

本文未發(fā)現(xiàn)孕婦血清內(nèi)輕稀土元素與小于胎齡兒發(fā)生風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性，可能是由于研究樣本量的限制；另外，本研究缺乏其他人體必需元素對小于胎齡兒影響研究。未來研究中可控制相關(guān)影響因素，并擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入研究。