雄激素及其受體對(duì)雌性卵巢發(fā)育的研究進(jìn)展

常貝貝

摘要：雄激素在動(dòng)物體內(nèi)可以促進(jìn)精子的生成和發(fā)育，除此之外，雄激素還在雌性繁育中起著至關(guān)重要的作用，本文就雄激素和雄激素受體的表達(dá)及其介導(dǎo)的作用如何調(diào)節(jié)正常卵泡發(fā)育提供了一個(gè)論述。

關(guān)鍵詞：雄激素;雄激素受體;卵巢發(fā)育

中圖分類號(hào)：S917.4 ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

雄激素（Androgen，A）是類固醇激素，主要由腎上腺和性腺產(chǎn)生，盡管在針對(duì)雌激素和孕激素的作用研究中已經(jīng)獲得了關(guān)于性激素在卵巢功能中的作用的許多信息，但是人們?cè)絹?lái)越關(guān)注雄激素在雌性卵巢中的作用。本文在雄激素及其受體的介紹和表達(dá)及作用方面作了綜述。

1 ?雄激素及雄激素的介紹

1.1 ?雄激素

雄激素（Androgen，A）是類固醇激素，主要由腎上腺和性腺產(chǎn)生。按血清濃度的高低，雄激素主要包括硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）脫氫表雄酮（DHEA）、雄烯二酮（ A4 ）、睪酮（T）和雙氫睪酮（DHT）。但只有T和和DHT能夠直接和雄激素受體（AR）結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)的作用。

1.2 ?雄激素受體

雄激素主要通過(guò)雄激素受體（AR）介導(dǎo)其作用，AR是X染色體基因編碼的核受體（NR）超家族成員。核受體家族是一個(gè)龐大的轉(zhuǎn)錄因子家族，其成員在結(jié)構(gòu)和功能上都具有很高的相似性。核受體超家族包括類固醇受體、甲狀腺素受體、前列腺素受體等多種受體[1]。

2 ? 雄激素受體在各種動(dòng)物中的表達(dá)

2.1 ? AR在哺乳動(dòng)物中的表達(dá)

在哺乳動(dòng)物中，AR高度保守。在牛和羊的卵巢中，AR mRNA存在于顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞中，在腔前卵泡的顆粒細(xì)胞中表達(dá)最為強(qiáng)烈。在豬卵泡中，AR mRNA在顆粒細(xì)胞中的表達(dá)最高，直到竇狀卵泡階段，然后隨著卵泡成熟而降低;在嚙齒動(dòng)物中，AR mRNA和AR蛋白存在于卵巢的卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞中;在靈長(zhǎng)類卵巢中，AR mRNA和AR蛋白在腔前卵泡和竇前卵泡的顆粒細(xì)胞中表達(dá)最為豐富;在人類中，AR蛋白存在于竇前卵泡的卵泡膜層和竇狀卵泡的顆粒細(xì)胞層[2]。這些都表明在排卵前有AR導(dǎo)作用的參與。

2.2 ? AR在兩棲動(dòng)物中的表達(dá)

目前的研究表明，兩棲類、鳥(niǎo)類及哺乳類中只存在一種AR基因。有研究表明，在非洲爪蟾中，AR在卵母細(xì)胞中表達(dá)，并介導(dǎo)其雄激素作用，在卵巢和發(fā)育中起著重要作用。這與先前的報(bào)道一致，即雄激素是非洲爪蟾卵泡在體外分泌的，能夠促進(jìn)卵母細(xì)胞成熟，在后來(lái)的研究中也得以印證，表明雄激素在調(diào)節(jié)非洲爪蟾卵母細(xì)胞成熟中的重要性。

2.3 ? AR在魚(yú)類中的表達(dá)

從哺乳動(dòng)物到硬骨魚(yú)類，均存在AR，但與高等脊椎動(dòng)物不同的是，由于在進(jìn)化中經(jīng)歷了一次特有的基因組倍增過(guò)程，魚(yú)類擁有兩種亞型的AR基因，分別為ARα和ARβ。并且還發(fā)現(xiàn)在魚(yú)類中的兩種AR的組織表達(dá)模式也有很大差別。虹鱒的ARα在腦、垂體、精巢、卵巢、心臟和肝臟中都有表達(dá)，而ARβ只在腦、垂體、精巢和卵巢中有表達(dá)，并且在性腺中ARα的表達(dá)量要比ARβ高很多;而日本鰻鱺的ARα在心臟、脾臟、肝臟、腎臟、肌肉、精巢、卵巢和腦中有表達(dá)，但ARβ只在脾臟、肌肉和精巢中有表達(dá)。食蚊魚(yú)中兩種AR的組織表達(dá)情況是一致的，只是有量上的差別。此外，也有個(gè)別魚(yú)類只發(fā)現(xiàn)一種AR，比如金魚(yú)、斑馬魚(yú)等[3]。這可能突出了卵泡發(fā)育階段和物種特異性差異對(duì)AR活性的重要性。

3 ?A及AR對(duì)卵巢的作用

3.1 ?對(duì)哺乳動(dòng)物卵巢的作用

在嚙齒類動(dòng)物中，雄激素的處理通過(guò)增加顆粒細(xì)胞增殖和減少卵泡閉鎖來(lái)促進(jìn)竇前卵泡發(fā)育和改善排卵反應(yīng)。此外，在有雄激素存在的小鼠卵泡體外培養(yǎng)中，未成熟卵泡直徑明顯增大，腔前卵泡發(fā)育增強(qiáng)。在猴子和母羊中使用雄激素，顯示了卵泡招募的啟動(dòng)、卵泡生長(zhǎng)早期的刺激以及卵泡生長(zhǎng)數(shù)量的增加，重要的是，在所有這些研究中，都證明了所觀察到的雄激素效應(yīng)可以被抗雄激素阻斷。不過(guò)，雄激素水平的高低同樣也很重要，因?yàn)樵谛∈笾邪l(fā)現(xiàn)低劑量的DHT可以增強(qiáng)超排卵的排卵反應(yīng)[4]。這些發(fā)現(xiàn)表明，雄激素確實(shí)在卵泡的起始和早期生長(zhǎng)中起了作用，并且只有適量的雄激素才對(duì)卵泡的生長(zhǎng)有促進(jìn)作用。

3.2 ?對(duì)魚(yú)類卵巢的作用

魚(yú)類是研究性激素在早期發(fā)育過(guò)程中的作用的一個(gè)很好的模型，在魚(yú)類性腺分化的研究中，大量研究者應(yīng)用不同的雄激素在多種魚(yú)中做了研究，得到了充分的驗(yàn)證。魚(yú)類天然雄激素是含有19個(gè)碳原子的甾體化合物，主要有T、雄烯二酮（ADSD）、雙氫睪酮（DIIT）、11-羥基睪酮和11-KT等。在哺乳動(dòng)物中，T及DHT被認(rèn)為是主要雄激素，但是在魚(yú)類中，T被轉(zhuǎn)化為11-KT，作為主要的雄激素。事實(shí)上，有越來(lái)越多的證據(jù)表明，雄性激素在魚(yú)類的初級(jí)卵泡中促進(jìn)卵巢的生長(zhǎng)。

11-酮基睪酮（11-KT），一種不可芳香化的雄激素，在卵巢中合成，與卵母細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)。在雌魚(yú)中，11-KT對(duì)卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)至關(guān)重要。有研究表明，11-KT對(duì)雌性鰻魚(yú)的肝臟生長(zhǎng)和卵母細(xì)胞發(fā)育有積極的影響。在澳大利亞鰻魚(yú)中，發(fā)現(xiàn)11-KT濃度的增加與一系列形態(tài)和分子變化同時(shí)發(fā)生，如性腺和卵母細(xì)胞大小的增加，其它魚(yú)類的研究也提供了相似的形態(tài)學(xué)結(jié)果，11-KT的的處理增加了鮭魚(yú)和鱈魚(yú)卵母細(xì)胞大小。一些在體和離體研究也表明，11-KT可促進(jìn)日本鰻魚(yú)卵母細(xì)胞的早期生長(zhǎng)。在大西洋鱈魚(yú)卵母細(xì)胞的培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，T和11-KT都刺激卵黃前卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)和發(fā)育，而另一項(xiàng)類似的用大麻哈魚(yú)進(jìn)行的體外研究表明，雄激素拮抗劑氟他胺可以阻斷11-KT對(duì)核仁周期卵泡的生長(zhǎng)促進(jìn)作用，導(dǎo)致卵泡閉鎖[5]。因此，證明11-KT確實(shí)可以促進(jìn)卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)。

除11-KT外，還有一種芳香化雄激素17α-甲基睪酮（MT），同樣在魚(yú)類中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。在尼羅羅非魚(yú)雌魚(yú)的卵巢發(fā)育階段，17α-MT處理的雌魚(yú)卵母細(xì)胞比例明顯升高;在歐洲雌性鰻魚(yú)人工誘導(dǎo)成熟的研究中，用17-MT和鯉魚(yú)腦垂體勻漿（CPH）聯(lián)合處理，發(fā)現(xiàn)加速了卵子發(fā)生，提高了繁殖能力和幼蟲(chóng)存活率。在另一項(xiàng)相似的研究中，用17-MT和鯉魚(yú)垂體提取物（CPE）聯(lián)合處理，結(jié)果表明，17-MT可能直接參與了雌性歐洲銀鰻人工繁殖能力的提高，使雌鰻魚(yú)性腺成熟時(shí)間縮短了數(shù)周。因此，雄激素不僅可以通過(guò)芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素，而且對(duì)卵黃發(fā)生和卵子發(fā)生過(guò)程有潛在的作用。

4 ?結(jié)語(yǔ)

如上所述，AR在許多動(dòng)物物種的卵巢中均有表達(dá)，一些體內(nèi)和體外藥理研究也已證實(shí)雄激素對(duì)卵泡生長(zhǎng)有直接或間接影響。這對(duì)雌性性腺發(fā)育有很重要的意義，但是關(guān)于雄激素對(duì)雌性卵巢發(fā)育的調(diào)控機(jī)制仍然有很多未解之謎值得去探索。

參考文獻(xiàn)

[1]MangelsdorfDJ， Thummel C， BeatoM， et al . 1995. The nuclear receptor superfamily： the second decade[J ]. Cell， 83（6） ：835-839.

[2]Chadha S， Pache TD， Huikeshoven JM， Brinkmann AO， van der Kwast TH. Androgen receptor expression in human ovarian and uterine tissue of long-term androgen-treated transsexual women. Hum Pathol 1994;25：1198–1204.

[3]蒲魯魯，張子平，王藝?yán)?，et al. 硬骨魚(yú)類雄激素受體研究進(jìn)展[J]. 動(dòng)物學(xué)雜志，2011，46（4）：150-160.

[4]Sen A， Prizant H， Light A， Biswas A， Hayes E， Lee HJ， Barad D， Gleicher N & Hammes SR 2014 Androgens regulate ovarian follicular development by increasing follicle stimulating hormone receptor and microRNA-125b expression. PNAS 111：3008–3013.

[5]Forsgren， K.L.， Young， G.， 2012. Stage-specific effects of androgens and estradiol-17 beta on the development of late primary and early secondary ovarian follicles of coho salmon （Oncorhynchus kisutch） in vitro. Biol. Reprod. 87，64–72.