腫瘤微環(huán)境與鼻咽癌的研究進(jìn)展

吳美華

【摘要】 近年來，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）逐漸成為研究的熱點，腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞間存在大量的相互作用，從而產(chǎn)生腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，有關(guān)腫瘤微環(huán)境與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展的相關(guān)報道日益增多，現(xiàn)就近年來腫瘤微環(huán)境與鼻咽癌的研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 腫瘤微環(huán)境 鼻咽癌

[Abstract] In recent years， the tumor microenvironment （TME） has gradually become a research hot spot， there are a large number of interactions between tumor cells and stromal cells， resulting in the tumor microenvironment in order to promote the occurrence of tumors， the occurrence and development of tumor microenvironment and the nasopharyngeal carcinoma reported growing， now in tumor microenvironment and the research progress of nasopharyngeal carcinoma.

[Key words] Tumor microenvironment Nasopharyngeal carcinoma

First-authors address： The Second Peoples Hospital of Nanning City， Nanning 530031， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.26.041

腫瘤微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞生長的內(nèi)環(huán)境，由腫瘤細(xì)胞及周圍的成分組成，包括天然免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等）、適應(yīng)性免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞）、間質(zhì)成纖維細(xì)胞、血管及淋巴管網(wǎng)絡(luò)以及它們與腫瘤細(xì)胞通過自分泌或旁分泌產(chǎn)生的炎癥因子、生長因子、趨化因子等，組織微環(huán)境的改變會影響癌癥的發(fā)生和發(fā)展。鼻咽癌與EpStun Bar病毒（EBV）感染相關(guān)，具有明顯的種族和地域傾向，首選放射治療，近年來發(fā)病率及死亡率逐年上升。鼻咽癌腫瘤微環(huán)境包括鼻咽癌細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)等，具有缺氧、低pH值、高壓等特點。腫瘤的微環(huán)境改變是由多種內(nèi)源性或外源性事件引起的，與預(yù)后和治療反應(yīng)密切相關(guān)?，F(xiàn)就近年來腫瘤微環(huán)境與鼻咽癌的研究進(jìn)展做一綜述。

1 鼻咽癌的發(fā)生與腫瘤微環(huán)境

腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞間存在大量的相互作用，從而產(chǎn)生腫瘤微環(huán)境以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。潛伏膜蛋白1（latent membrane protein 1，LMP1）是Epstein-Barr病毒編碼的原癌基因。LMP1在鼻咽癌發(fā)生過程中促進(jìn)癌細(xì)胞的生長，促進(jìn)癌細(xì)胞與周圍基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，促進(jìn)侵襲、血管生成和免疫調(diào)節(jié)，通過腫瘤干細(xì)胞和祖細(xì)胞來協(xié)調(diào)鼻咽癌腫瘤組織的維持和發(fā)展。Yoshizaki等[1]研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌腫瘤細(xì)胞中檢測到LMP1，LMP1在100%的侵襲性鼻咽癌和50%的晚期鼻咽癌中檢測到。EBV LMP1通過促進(jìn)惡性細(xì)胞中的線粒體外糖酵解促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）擴(kuò)增，引起免疫逃逸。LMP1促進(jìn)多種糖酵解基因的表達(dá)，LMP1介導(dǎo)的糖酵解通過NLRP3炎性細(xì)胞、COX-2和p65信號通路調(diào)節(jié)IL-1β、IL-6和GM-CSF的產(chǎn)生，增強(qiáng)腫瘤相關(guān)的MDSC擴(kuò)增，從而導(dǎo)致鼻咽癌的腫瘤免疫抑制[2]。鼻咽癌腫瘤微環(huán)境有可能通過產(chǎn)生IgA抗體來啟動對EBAN1的體液應(yīng)答[3]。

2 鼻咽癌的進(jìn)展與腫瘤微環(huán)境

2.1 炎性因子 炎性因子介導(dǎo)的慢性炎癥在腫瘤進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，針對炎性因子的抗腫瘤藥物是腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的熱點，比如IL-1Ra阻斷劑anakinra、IL-6特異性阻斷抗體siltuximab等已顯現(xiàn)出較好的臨床療效。有研究發(fā)現(xiàn)EBER通過Toll樣受體3（TLR3）誘導(dǎo)鼻咽癌細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，主要表現(xiàn)為TNF-α高水平的生成。EBER和EBV LMP1以NF-κB為陽性調(diào)控環(huán)，在EBV感染的上皮細(xì)胞中擴(kuò)增炎性信號[4]。EBER可以與TLR3相互作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞人鼻咽癌異種移植模型中產(chǎn)生細(xì)胞因子，其中巨噬細(xì)胞被招募和激活，從而為實體瘤生長提供了良好的微環(huán)境。鼻咽癌組織中EBER和TNF-α的表達(dá)水平呈正相關(guān)，EBER和TNF-α的表達(dá)為鼻咽癌患者預(yù)后不良提供了依據(jù)。EBER在鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性的作用[4]。

2.2 外泌體 腫瘤衍生的外泌體是由腫瘤細(xì)胞分泌的納米囊泡，含有多種生物活性分子，如蛋白質(zhì)、microRNAs（miRNAs或miRs）和長的非編碼RNAs（LNCRNAs），在細(xì)胞間物質(zhì)轉(zhuǎn)運和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要的作用。這些顆粒作為細(xì)胞間通訊的載體，是腫瘤發(fā)生和免疫逃逸的新興介質(zhì)。外泌體可以在復(fù)雜的病理條件下，如低氧，傳遞復(fù)雜的生物信息，并誘導(dǎo)不同的信號反應(yīng)。鼻咽癌相關(guān)的外泌體已在循環(huán)血液中被鑒定。鼻咽癌相關(guān)的外泌體也可誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移和化學(xué)放射抗性。

文獻(xiàn)[5]研究顯示，低氧鼻咽癌細(xì)胞外泌體在缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）依賴性方式中有促進(jìn)常氧細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用，發(fā)現(xiàn)HIF-1α迅速積累并反式激活數(shù)百種基因，如基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），在缺氧條件下，MMP-13在外泌體和細(xì)胞中過表達(dá)。缺氧誘導(dǎo)的CNE2細(xì)胞中的HIF-1α耗竭導(dǎo)致外泌體中MMP-13水平降低，并顯著降低細(xì)胞遷移和侵襲。在體外和體內(nèi)，外顯子MMP-13顯著上調(diào)了波形蛋白表達(dá)，同時降低了CNE2細(xì)胞中的E-cadherin水平。缺氧性外泌體負(fù)載MMP-13，可促進(jìn)遷移和侵襲，誘導(dǎo)微環(huán)境改變，促進(jìn)鼻咽癌侵襲性。臨床上，外泌體可作為鼻咽癌診斷和靶向治療的新生物標(biāo)志物。缺氧與鼻咽癌患者的侵襲表型和預(yù)后不良有關(guān)。MMP-13水平與鼻咽癌患者HIF-1α表達(dá)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期及預(yù)后不良密切相關(guān)[6]。文獻(xiàn)[7]從鼻咽癌患者血清或TW03細(xì)胞上清液中分離出30～100 nm的外泌體。鼻咽癌細(xì)胞體外培養(yǎng)實驗，TW03來源的外泌體損傷T細(xì)胞是通過抑制T細(xì)胞增殖和Th1、Th17分化，且與ERK、STAT1和STAT3磷酸化減少、STAT5磷酸化增加相關(guān)。TW03衍生的外泌體增加CD4+或CD8+T細(xì)胞的炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和IL-10，但I(xiàn)FN-γ、IL-2和IL-17的釋放降低。從患者血清或鼻咽癌細(xì)胞的外泌體中鑒定出HSA-miR-243p、HSA-miR-891A、HSA-miR-106A-5P、HSA-miR-20A-5P和HSA-miR-198五種miRNA過表達(dá)。這些過表達(dá)的miRNA簇下調(diào)了MARK1信號通路，從而改變細(xì)胞增殖和分化。

2.3 NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是腫瘤衍生炎癥和癌癥發(fā)展的關(guān)鍵參與者。細(xì)胞外炎癥刺激是觸發(fā)NF-κB/p65信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因素。文獻(xiàn)[8]研究了可能影響p65信號通路的腫瘤微環(huán)境的組分，潛在轉(zhuǎn)化生長因子β結(jié)合蛋白2（LTBP2）蛋白可以調(diào)節(jié)p65轉(zhuǎn)錄活性。LTBP2的重新表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤抑制作用。LTBP2能降低p65的磷酸化，抑制磷酸化p65的核定位，損害p65 DNA結(jié)合能力，這導(dǎo)致p65相關(guān)基因表達(dá)的相應(yīng)下調(diào)。p65表達(dá)的上調(diào)和該腫瘤抑制劑的丟失是導(dǎo)致鼻咽癌發(fā)展的里程碑事件[8]。NF-κB是一種關(guān)鍵的多效性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，是腫瘤炎癥和癌癥發(fā)展的關(guān)鍵分子，參與多種生物學(xué)過程，如免疫應(yīng)答、細(xì)胞發(fā)育、增殖和存活、程序性細(xì)胞死亡、細(xì)胞黏附和組織重塑。它的表達(dá)是由內(nèi)部和外部刺激緊密協(xié)調(diào)的。細(xì)胞外炎癥刺激是觸發(fā)NF-κB/p65信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵因素。NF-κB?p65沉默能降低鼻咽癌CNE2細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為[9]。NF-κB活化在鼻咽部上皮永生化和轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用，NF-κB信號介導(dǎo)的慢性炎癥參與對鼻咽癌中持續(xù)性EBV感染、EBV感染細(xì)胞的免疫逃避、代謝重編程和腫瘤干細(xì)胞（CSCs）形成，NF-κB是治療鼻咽癌的靶點[10]。

2.4 缺氧 低氧是局部晚期實體瘤的一種特征性病理生理特性，是腫瘤（病理）生理學(xué)的一個相關(guān)因素，它可以促腫瘤的進(jìn)展和治療的抵抗。缺氧增加HIF-1α蛋白的表達(dá)。文獻(xiàn)[11]模擬腫瘤缺氧微環(huán)境，發(fā)現(xiàn)缺氧條件下，人鼻咽癌細(xì)胞株CNE-1中HIF-1αmRNA表達(dá)穩(wěn)定，但其蛋白表達(dá)明顯增加。E-鈣黏附素mRNA和蛋白表達(dá)隨缺氧時間延長而顯著降低，CXCR4 mRNA和蛋白表達(dá)顯著增加RNA干擾沉默HIF-1α基因后，E-cadherin蛋白表達(dá)上調(diào)，CXCR4蛋白表達(dá)下調(diào)。腫瘤抑制基因氧化硝基結(jié)構(gòu)域蛋白1（NOR1）改變?nèi)毖跫?xì)胞反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)線粒體凋亡通路來抑制缺氧微環(huán)境中的腫瘤存活。在鼻咽癌中NOR1表達(dá)通過改變PDK1表達(dá)和線粒體Bax-Bcl-2平衡，從而抑制腫瘤細(xì)胞對缺氧的適應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。徐茂林等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α、生長素（survivin）基因沉默能有效增強(qiáng)鼻咽癌移植瘤裸鼠模型對放療的敏感性。文獻(xiàn)[14]評估缺氧激活前藥Evofosfamide，單藥或聯(lián)合順鉑（DDP）在鼻咽癌細(xì)胞系CNE-2、HONE-1和HNE-1以及裸鼠異種移植瘤模型中的療效，發(fā)現(xiàn)Evofosfamide在NPC細(xì)胞系中表現(xiàn)出缺氧選擇性細(xì)胞毒性，在缺氧條件下，細(xì)胞周期G2期被阻滯，組蛋白H2AX磷酸化表達(dá)增強(qiáng)，而HIF-1α表達(dá)受到抑制，顯示出抗腫瘤活性，為Evofosfamide作為單藥或聯(lián)合DDP可選擇性靶向鼻咽癌缺氧部分提供了臨床前證據(jù)。

2.5 腫瘤微環(huán)境與EBV感染 鼻咽癌是一種EBV相關(guān)的癌癥，其特點是預(yù)后差，淋巴細(xì)胞浸潤程度高。EBV感染和淋巴細(xì)胞浸潤有助于鼻咽癌微環(huán)境的形成。在腫瘤浸潤的巨噬細(xì)胞中難以觀察到EBV感染。鼻咽癌組織中的一些巨噬細(xì)胞表達(dá)的免疫抑制蛋白吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）比腫瘤細(xì)胞強(qiáng)。Liu等[15]研究了EBV感染誘導(dǎo)人單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞（MDMS）中IDO的mRNA、蛋白和酶活性，發(fā)現(xiàn)感染增加了TNF-α和IL-6的產(chǎn)生，而TNF-α和IL-6的中和抗體抑制IDO誘導(dǎo)，認(rèn)為EBV感染還激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）p38和NF-κB，并且通過這兩個途徑抑制TNF-α、IL-6、IDO的產(chǎn)生。EBV誘導(dǎo)的MDMs中的IDO表達(dá)主要通過p38/MAPK和NF-κB途徑介導(dǎo)的IL-6和TNF-α依賴的機(jī)制，提示EBV介導(dǎo)的IDO在鼻咽癌腫瘤基質(zhì)中的可能作用可能是創(chuàng)造一個微環(huán)境[15]。EBV感染誘導(dǎo)的MDMs中的IDO表達(dá)，抑制了T細(xì)胞的增殖并損害了CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，顯示了EBV介導(dǎo)的IDO表達(dá)在鼻咽癌腫瘤基質(zhì)中有免疫抑制作用[15]。

鼻咽癌組織中Th1/Th2相關(guān)的細(xì)胞因子被下調(diào)，T輔助細(xì)胞浸潤減少。分泌磷蛋白1（SPP1）是一種糖蛋白，在炎癥、骨形成、腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。鼻咽癌標(biāo)本中SPP1表達(dá)過多，鼻咽癌細(xì)胞或淋巴細(xì)胞中SPP1的上調(diào)。低劑量SPP1刺激T輔助細(xì)胞增殖，SPP1在高劑量下可抑制T輔助細(xì)胞增殖。鼻咽癌細(xì)胞中SPP1的過度表達(dá)可能參與鼻咽癌微環(huán)境中的腫瘤免疫抑制，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[16]。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞與EBV感染鼻咽癌細(xì)胞的共存代表了一種獨特的腫瘤微環(huán)境，它支持EBV感染早期的免疫逃避和癌癥發(fā)展[17]。細(xì)胞內(nèi)，EBV編碼的病毒產(chǎn)物改變宿主細(xì)胞信號，以促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展。在細(xì)胞間，EBV感染的癌細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子和趨化因子，或通過釋放腫瘤外泌體來抑制間質(zhì)細(xì)胞，以抑制免疫監(jiān)視和增強(qiáng)轉(zhuǎn)移[17]。腫瘤微環(huán)境由先天免疫細(xì)胞和適應(yīng)性免疫細(xì)胞組成，不僅僅是對腫瘤細(xì)胞的特異性反應(yīng)，EBV感染的腫瘤細(xì)胞還利用一些特定的機(jī)制來形成和塑造有利于腫瘤自身生長的環(huán)境[18]。

3 腫瘤微環(huán)境與預(yù)后、耐藥

Harmati等[19]研究發(fā)現(xiàn)Ag-TiO2在經(jīng)典的化療藥物（阿霉素）中表現(xiàn)出細(xì)胞抑制活性;細(xì)胞外處理誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞損傷顯著改變了釋放的外泌體的數(shù)量，并導(dǎo)致腫瘤抑制基因在外顯子miRNA分布中的優(yōu)勢，微環(huán)境可改變腫瘤細(xì)胞與周圍基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞間通訊;外泌體的數(shù)量增加，miRNA的多樣性也隨之改變。細(xì)胞抑制治療引起的致癌和抑癌miRNA的失衡可能影響細(xì)胞抑制劑的抗增殖和轉(zhuǎn)移抑制作用[19]。Zhang等[20]對鼻咽癌的突變、拷貝數(shù)和基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行了綜合分析，并提出了腫瘤遺傳學(xué)和EBV感染對腫瘤微環(huán)境的影響，認(rèn)為增殖的基因表達(dá)特征與亞型特異性的高突變負(fù)荷或特異性EBV基因表達(dá)模式相關(guān)，預(yù)后較差，較高水平的間質(zhì)腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞與預(yù)后良好，Wnt和TGF-β通路活化標(biāo)志物的低表達(dá)有關(guān)。

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的一個組成部分，即一個陽性的纖連蛋白（EDA+FN），可能是CRISPR/CAS系統(tǒng)靶向致癌作用的靶點。Lv等[21]認(rèn)為靶向CRISPR/CAS系統(tǒng)的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組分能有效抑制腫瘤進(jìn)展，因為這些旁分泌或自分泌分子對于各種腫瘤細(xì)胞是必需的，這可能是一種克服藥物逃避或抵抗的新策略，此外，回避了CRISPR/CAS系統(tǒng)在體內(nèi)的低效率。沉默異粘蛋白（metadherin，MTDH）表達(dá)可逆轉(zhuǎn)酸性引起的E-cadherin下降、Vimentin表達(dá)增強(qiáng)，逆轉(zhuǎn)鼻咽癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，逆轉(zhuǎn)腫瘤酸性微環(huán)境誘導(dǎo)的鼻咽癌CNE-2細(xì)胞紫杉醇耐藥[22]。表達(dá)LMP1的細(xì)胞通過潛在地影響感染宿主并調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞的抗輻射能力。LMP1陽性鼻咽癌細(xì)胞促鼻咽癌細(xì)胞增殖和侵襲，抑制細(xì)胞凋亡，特別是促進(jìn)放射抵抗。LMP1可通過激活受體細(xì)胞P38 MAPK信號傳導(dǎo)的LMP1發(fā)揮其致癌作用，抑制P38活性可有效恢復(fù)鼻咽癌細(xì)胞對電離輻射（IR）的敏感性[23]。張勇[24]研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌腫瘤微環(huán)境中患者CD4+/CD8+、Th17水平明顯降低，其水平異常表達(dá)可嚴(yán)重影響患者預(yù)后，腫瘤間質(zhì)中CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞數(shù)量增多與預(yù)后呈正相關(guān)，并與腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)。Li等[25]報道m(xù)iR-125b通過靶向A20/NF-κB信號通路增加鼻咽癌放射抗性。

腫瘤微環(huán)境的改變與鼻咽癌的放射治療抵抗、藥物治療抵抗相關(guān)，改變腫瘤微環(huán)境是未來鼻咽癌放射治療或藥物治療潛在靶點。

4 問題與展望

總之，鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展是多個因素作用的結(jié)果，國內(nèi)有關(guān)腫瘤微環(huán)境與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)的研究較少，今后有待在下列幾方面進(jìn)行研究：（1）了解中國人腫瘤微環(huán)境與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展是否具有相關(guān)性;（2）研究中國人腫瘤微環(huán)境與鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的致病分子機(jī)制，包括與癌基因、抗癌基因、癌蛋白等相關(guān)性研究。

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